Organization
Undergraduate School School of Agriculture Professor
Title
Professor
External link
Degree
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ph.D ( Tokyo Metropolitan University )
Research Areas
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Life sciences / Functional biochemistry
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Life sciences / Metabolism and endocrinology
Professional Memberships
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日本比較内分泌学会
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日本脂質生化学会
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日本生化学会
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日本繁殖生物学会
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日本薬学会
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アメリカ生化学・分子生物学会
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日本動物学会
Papers
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The proton-sensing OGR1 receptor and hypoxia-inducible factors promote metal ion-induced inflammatory responses in coronary artery smooth muscle cells. International journal
Koichi Sato, Chihiro Mogi, Haruka Aoki-Saito, Tamotsu Ishizuka, Jun Shirakawa, Hideaki Tomura, Dong-Soon Im
The Journal of biological chemistry 301 ( 12 ) 110842 - 110842 2025.12
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Low pH induces amiloride-sensitive expression of leukemia inhibitory factor in endometrial cells.
Miku Otsugu, Ayumi Mine, Kurumi Fujiwara, Ayako Ichimura, Keiji Yamamoto, Ryo Tachihara, Hideaki Tomura
The Journal of reproduction and development 71 ( 3 ) 115 - 123 2025.6
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Low pH modulates lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha expression and macropinocytotic activity in RAW264.7 cells. International journal
Miku Otsugu, Ayumi Mine, Izumi Uchida, Yuta Miyake, Ryo Tachihara, Kurumi Fujiwara, Ayako Ichimura, Koichi Sato, Hideaki Tomura
Journal of receptor and signal transduction research 1 - 9 2024.8
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73 ( 3 ) 69 - 77 2024.3
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OGR1/GPR68を介するヒト気管支平滑筋細胞のIL-6、IL-8、CTGF産生に関する検討
石塚 全, 門脇 麻衣子, 佐藤 幸市, 一文字 功, 松崎 晋一, 宇津木 光克, 山田 秀典, 梅田 幸寛, 早稲田 優子, 齋藤 悠, 古賀 康彦, 戸村 秀明, 土橋 邦生, 久田 剛志
日本職業・環境アレルギー学会雑誌 30 ( 1 ) 79 - 79 2023.4
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Ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) enhances cAMP production in human TDAG8-expressing cells Reviewed
Masahito Deai, Rin Oya, Naosi Saso, Asahi Tanaka, Izumi Uchida, Yuta Miyake, Ryo Tachihara, Miku Otsugu, Ayumi Mine, Koichi Sato, Hideaki Tomura
Biochemical and Biophysical Research Communications 626 15 - 20 2022.10
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金属刺激が酸を感知するレセプターを介し気道平滑筋細胞から炎症惹起因子を産生する機序について
門脇 麻衣子, 佐藤 幸市, 三ツ井 美穂, 島田 昭和, 山口 牧子, 園田 智明, 本定 千知, 安斎 正樹, 梅田 幸寛, 早稲田 優子, 齋藤 悠, 古賀 康彦, 久田 剛志, 戸村 秀明, 岡島 史和, 石塚 全
アレルギー 71 ( 6-7 ) 877 - 877 2022.8
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門脇 麻衣子, 佐藤 幸市, 三ツ井 美穂, 島田 昭和, 園田 智明, 山口 牧子, 本定 千知, 安斎 正樹, 梅田 幸寛, 早稲田 優子, 齋藤 悠, 古賀 康彦, 久田 剛志, 戸村 秀明, 岡島 史和, 石塚 全
日本職業・環境アレルギー学会雑誌 29 ( 1 ) 49 - 49 2022.6
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ニッケル、コバルト刺激によるヒト気道平滑筋細胞のIL-6産生機序とステロイドの効果
門脇 麻衣子, 佐藤 幸市, 近澤 亮, 三ツ井 美穂, 島田 昭和, 山口 牧子, 園田 智明, 梅田 幸寛, 早稲田 優子, 安斎 正樹, 齋藤 悠, 古賀 康彦, 久田 剛志, 戸村 秀明, 岡島 史和, 石塚 全
日本呼吸器学会誌 11 ( 増刊 ) 182 - 182 2022.4
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Metal-Stimulated Interleukin-6 Production Through a Proton-Sensing Receptor, Ovarian Cancer G Protein-Coupled Receptor 1, in Human Bronchial Smooth Muscle Cells: A Response Inhibited by Dexamethasone Reviewed International journal
Maiko Kadowaki, Koichi Sato, Hisashi Kamio, Makoto Kumagai, Rikishi Sato, Takafumi Nyui, Yukihiro Umeda, Yuko Waseda, Masaki Anzai, Haruka Aoki-Saito, Yasuhiko Koga, Takeshi Hisada, Hideaki Tomura, Fumikazu Okajima, Tamotsu Ishizuka
Journal of Inflammation Research Volume 14 7021 - 7034 2021.12
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The protective role of proton-sensing TDAG8 in the brain injury in a mouse ischemia reperfusion model Reviewed
Koichi Sato, Ayaka Tobo, Chihiro Mogi, Masayuki Tobo, Nobuhiro Yamane, Masahiko Tosaka, Hideaki Tomura, Dong-Soon Im, Fumikazu Okajima
Scientific Reports 10 ( 1 ) 17193 2020.10
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Involvement of GPR4 in increased growth hormone and prolactin expressions by extracellular acidification in MtT/S cells. Reviewed
Musha S, Yoshida S, Murakami S, Kojima R, Deai M, Saso N, Mogi C, Sato K, Okajima F, Tomura H
Journal of Reproduction and Development 66 ( 2 ) 175 - 180 2020.4
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Species-Dependent Enhancement of Ovarian Cancer G Protein-Coupled Receptor 1 Activation by Ogerin. Reviewed
Murakami S, Mochimaru Y, Musha S, Kojima R, Deai M, Mogi C, Sato K, Okajima F, Tomura H
Zoological Science 37 ( 2 ) 103 - 108 2020.4
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Characterization of molecular mechanisms of extracellular acidification-induced intracellular Ca2+ increase in LβT2 cells. Reviewed International journal
Ryotaro Kojima, Kotaro Horiguchi, Yuta Mochimaru, Shiori Musha, Syo Murakami, Masahito Deai, Chihiro Mogi, Koichi Sato, Fumikazu Okajima, Hideaki Tomura
Biochemical and biophysical research communications 517 ( 4 ) 636 - 641 2019.10
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Increased luminescence of the GloSensor cAMP assay in LβT2 cells does not correlate with cAMP accumulation under low pH conditions. Reviewed
Musha S, Murakami S, Kojima R, Tomura H
J Reprod Dev. 65 ( 4 ) 381 - 388 2019.8
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Protons Differentially Activate TDAG8 Homologs from Various Species. Reviewed
Musha S, Nagayama S, Murakami S, Kojima R, Deai M, Sato K, Okajima F, Ueharu H, Tomura H
Zoolog Sci. 35 ( 2 ) 109 - 114 2019.4
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Protons Differentially Activate TDAG8 Homologs from Various Species. Reviewed
Musha S, Nagayama S, Murakami S, Kojima R, Deai M, Sato K, Okajima F, Ueharu H, Tomura H
Zoological Science 36 ( 2 ) 105 - 111 2019.4
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Metals Differentially Activate Ovarian Cancer G Protein-Coupled Receptor 1 in Various Species Reviewed
Yuta Mochimaru, Jun Negishi, Syo Murakami, Shiori Musha, Koichi Sato, Fumikazu Okajima, Hideaki Tomura
Zoological Science 35 ( 2 ) 109 - 114 2018.4
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Easy detection of hormone secretion from L beta T2 cells by using Gaussia luciferase Reviewed
Kazuhiro Satou, Yuta Mochimaru, Takashi Nakakura, Tomoyuki Kusada, Jun Negishi, Shiori Musha, Nanaka Yoshimura, Yukio Kato, Hideaki Tomura
JOURNAL OF REPRODUCTION AND DEVELOPMENT 63 ( 2 ) 199 - 204 2017.4
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Manganese and cobalt activate zebrafish ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1 but not GPR4 Reviewed
Jun Negishi, Yuka Omori, Mami Shindo, Hayate Takanashi, Shiori Musha, Suminori Nagayama, Jun Hirayama, Hiroshi Nishina, Takashi Nakakura, Chihiro Mogi, Koichi Sato, Fumikazu Okajima, Yuta Mochimaru, Hideaki Tomura
JOURNAL OF RECEPTORS AND SIGNAL TRANSDUCTION 37 ( 4 ) 401 - 408 2017
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Two zebrafish G2A homologs activate multiple intracellular signaling pathways in acidic environment Reviewed
Yuta Ichijo, Yuta Mochimaru, Morio Azuma, Kazuhiro Satou, Jun Negishi, Takashi Nakakura, Natsuki Oshima, Chihiro Mogi, Koichi Sato, Kouhei Matsuda, Fumikazu Okajima, Hideaki Tomura
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 469 ( 1 ) 81 - 86 2016.1
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Extracellular acidification activates ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1 and GPR4 homologs of zebra fish Reviewed
Yuta Mochimaru, Morio Azuma, Natsuki Oshima, Yuta Ichijo, Kazuhiro Satou, Kouhei Matsuda, Yoichi Asaoka, Hiroshi Nishina, Takashi Nakakura, Chihiro Mogi, Koichi Sato, Fumikazu Okajima, Hideaki Tomura
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 457 ( 4 ) 493 - 499 2015.2
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Characterization of Imidazopyridine Compounds as Negative Allosteric Modulators of Proton-Sensing GPR4 in Extracellular Acidification-Induced Responses. Reviewed International journal
Ayaka Tobo, Masayuki Tobo, Takashi Nakakura, Masashi Ebara, Hideaki Tomura, Chihiro Mogi, Dong-Soon Im, Naoya Murata, Atsushi Kuwabara, Saki Ito, Hayato Fukuda, Mitsuhiro Arisawa, Satoshi Shuto, Michio Nakaya, Hitoshi Kurose, Koichi Sato, Fumikazu Okajima
PloS one 10 ( 6 ) e0129334 2015
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Newsletter of Japan Society for Comparative Endocrinology 41 ( 155 ) 83 - 85 2015
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Proton-sensing ovarian cancer G protein-coupled receptor 1 on dendritic cells is required for airway responses in a murine asthma model. Reviewed International journal
Haruka Aoki, Chihiro Mogi, Takeshi Hisada, Takashi Nakakura, Yosuke Kamide, Isao Ichimonji, Hideaki Tomura, Masayuki Tobo, Koichi Sato, Hiroaki Tsurumaki, Kunio Dobashi, Tetsuya Mori, Akihiro Harada, Masanobu Yamada, Masatomo Mori, Tamotsu Ishizuka, Fumikazu Okajima
PloS one 8 ( 11 ) e79985 2013
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佐藤 一裕, 持丸 雄太, 大嶋 菜月, 一條 祐太, 中倉 敬, 茂木 千尋, 佐藤 幸市, 岡島 史和, 戸村 秀明
日本繁殖生物学会 講演要旨集 106 P - 2-P-2 2013
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Ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1 induces the expression of the pain mediator prostaglandin E2 in response to an acidic extracellular environment in human osteoblast-like cells
Juqiang Wang, Yu Sun, Hideaki Tomura, Fumikazu Okajima
INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOCHEMISTRY & CELL BIOLOGY 44 ( 11 ) 1937 - 1941 2012.11
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Deficiency of Proton-Sensing Ovarian Cancer G Protein-Coupled Receptor 1 Attenuates Glucose-Stimulated Insulin Secretion
Takashi Nakakura, Chihiro Mogi, Masayuki Tobo, Hideaki Tomura, Koichi Sato, Masaki Kobayashi, Hiroshi Ohnishi, Shigeyasu Tanaka, Mitsutoshi Wayama, Tetsuya Sugiyama, Tadahiro Kitamura, Akihiro Harada, Fumikazu Okajima
ENDOCRINOLOGY 153 ( 9 ) 4171 - 4180 2012.9
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Orally active lysophosphatidic acid receptor antagonist attenuates pancreatic cancer invasion and metastasis in vivo
Mayumi Komachi, Koichi Sato, Masayuki Tobo, Chihiro Mogi, Takayuki Yamada, Hideo Ohta, Hideaki Tomura, Takao Kimura, Dong-Soon Im, Keisuke Yanagida, Satoshi Ishii, Izumi Takeyoshi, Fumikazu Okajima
CANCER SCIENCE 103 ( 6 ) 1099 - 1104 2012.6
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Erratum: P2y5/LPA6 attenuates LPA1-mediated VE-cadherin translocation and cellcell dissociation through G12/13 proteinSrcRap1 (Cardiovascular Research) (2011) 92 (149-158)) Reviewed
Takao Kimura, Chihiro Mogi, Koichi Sato, Hideaki Tomura, Hideo Ohta, Doon-Soon Im, Atsushi Kuwabara, Hitoshi Kurose, Masami Murakami, Fumikazu Okajima
Cardiovascular Research 94 ( 1 ) 163 2012.4
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Involvement of proton-sensing receptor TDAG8 in the anti-inflammatory actions of dexamethasone in peritoneal macrophages
Xiao-dong He, Masayuki Tobo, Chihiro Mogi, Takashi Nakakura, Mayumi Komachi, Naoya Murata, Mutsumi Takano, Hideaki Tomura, Koichi Sato, Fumikazu Okajima
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 415 ( 4 ) 627 - 631 2011.12
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P2y5/LPA 6 attenuates LPA 1-mediated VE-cadherin translocation and cellcell dissociation through G 12/13 proteinSrcRap1 Reviewed
Takao Kimura, Chihiro Mogi, Koichi Sato, Hideaki Tomura, Hideo Ohta, Doon-Soon Im, Atsushi Kuwabara, Hitoshi Kurose, Masami Murakami, Fumikazu Okajima
Cardiovascular Research 92 ( 1 ) 149 - 158 2011.10
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Extracellular acidification induces connective tissue growth factor production through proton-sensing receptor OGR1 in human airway smooth muscle cells
Shinichi Matsuzaki, Tamotsu Ishizuka, Hidenori Yamada, Yosuke Kamide, Takeshi Hisada, Isao Ichimonji, Haruka Aoki, Masakiyo Yatomi, Mayumi Komachi, Hiroaki Tsurumaki, Akihiro Ono, Yasuhiko Koga, Kunio Dobashi, Chihiro Mogi, Koichi Sato, Hideaki Tomura, Masatomo Mori, Fumikazu Okajima
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 413 ( 4 ) 499 - 503 2011.10
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Constitutively active heat shock factor 1 enhances glucose-driven insulin secretion
Tsuyoshi Uchiyama, Shoichi Tomono, Toshihiro Utsugi, Yoshio Ohyama, Tetsuya Nakamura, Hideaki Tomura, Shoji Kawazu, Fumikazu Okajima, Masahiko Kurabayashi
METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL 60 ( 6 ) 789 - 798 2011.6
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Extracellular acidification stimulates IL-6 production and Ca2+ mobilization through proton-sensing OGR1 receptors in human airway smooth muscle cells
Isao Ichimonji, Hideaki Tomura, Chihiro Mogi, Koichi Sato, Haruka Aoki, Takeshi Hisada, Kunio Dobashi, Tamotsu Ishizuka, Masatomo Mori, Fumikazu Okajima
AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-LUNG CELLULAR AND MOLECULAR PHYSIOLOGY 299 ( 4 ) L567 - L577 2010.10
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Lysophosphatidic Acid Inhibits CC Chemokine Ligand 5/RANTES Production by Blocking IRF-1-Mediated Gene Transcription in Human Bronchial Epithelial Cells
Shinichi Matsuzaki, Tamotsu Ishizuka, Takeshi Hisada, Haruka Aoki, Mayumi Komachi, Isao Ichimonji, Mitsuyoshi Utsugi, Akihiro Ono, Yasuhiko Koga, Kunio Dobashi, Hitoshi Kurose, Hideaki Tomura, Masatomo Mori, Fumikazu Okajima
JOURNAL OF IMMUNOLOGY 185 ( 8 ) 4863 - 4872 2010.10
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Ovarian cancer G protein-coupled receptor 1-dependent and -independent vascular actions to acidic pH in human aortic smooth muscle cells
Jin-Peng Liu, Mayumi Komachi, Hideaki Tomura, Chihiro Mogi, Alatangaole Damirin, Masayuki Tobo, Mutsumi Takano, Hiromi Nochi, Koichi Tamoto, Koichi Sato, Fumikazu Okajima
AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY 299 ( 3 ) H731 - H742 2010.9
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Each one of certain histidine residues in G-protein-coupled receptor GPR4 is critical for extracellular proton-induced stimulation of multiple G-protein-signaling pathways
Jin-Peng Liu, Takashi Nakakura, Hideaki Tomura, Masayuki Tobo, Chihiro Mogi, Ju-Qiang Wang, Xiao-Dong He, Mutsumi Takano, Alatangaole Damirin, Mayumi Komachi, Koichi Sato, Fumikazu Okajima
PHARMACOLOGICAL RESEARCH 61 ( 6 ) 499 - 505 2010.6
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Mechanism and role of high density lipoprotein-induced activation of AMP-activated protein kinase in endothelial cells
Takao Kimura, Hideaki Tomura, Koichi Sato, Masaaki Ito, Isao Matsuoka, Doon-Soon Im, Atsushi Kuwabara, Chihiro Mogi, Hiroshi Itoh, Hitoshi Kurose, Masami Murakami, Fumikazu Okajima
Journal of Biological Chemistry 285 ( 7 ) 4387 - 4397 2010.2
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Cross-talk between exogenous statins and endogenous high-density lipoprotein in anti-inflammatory and anti-atherogenic actions
Takao Kimura, Koichi Sato, Hideaki Tomura, Fumikazu Okajima
Endocrine, Metabolic and Immune Disorders - Drug Targets 10 ( 1 ) 8 - 15 2010
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Role of Rap1B and tumor suppressor PTEN in the negative regulation of lysophosphatidic acid--induced migration by isoproterenol in glioma cells. International journal
Enkhzol Malchinkhuu, Koichi Sato, Tomohiko Maehama, Shogo Ishiuchi, Yuhei Yoshimoto, Chihiro Mogi, Takao Kimura, Hitoshi Kurose, Hideaki Tomura, Fumikazu Okajima
Molecular biology of the cell 20 ( 24 ) 5156 - 65 2009.12
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Signaling pathways involved in DNA synthesis and migration in response to lysophosphatidic acid and low-density lipoprotein in coronary artery smooth muscle cells
Mayumi Komachi, Alatangaole Damirin, Enkhzol Malchinkhuu, Chihiro Mogi, Masayuki Tobo, Hideo Ohta, Koichi Sato, Hideaki Tomura, Fumikazu Okajima
VASCULAR PHARMACOLOGY 50 ( 5-6 ) 178 - 184 2009.5
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LPA(1) receptors mediate stimulation, whereas LPA(2) receptors mediate inhibition, of migration of pancreatic cancer cells in response to lysophosphatidic acid and malignant ascites
Mayumi Komachi, Hideaki Tomura, Enkhzol Malchinkhuu, Masayuki Tobo, Chihiro Mogi, Takayuki Yamada, Takao Kimura, Atsushi Kuwabara, Hideo Ohta, Doon-Soon Im, Hitoshi Kurose, Izumi Takeyoshi, Koichi Sato, Fumikazu Okajima
CARCINOGENESIS 30 ( 3 ) 457 - 465 2009.3
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Involvement of proton-sensing TDAG8 in extracellular acidification-induced inhibition of proinflammatory cytokine production in peritoneal macrophages International journal
Mogi C, Tobo M, Tomura H, Murata N, He XD, Sato K, Kimura T, Ishizuka T, Sasaki T, Sato T, Kihara Y, Ishii S, Harada A, Okajima F
J Immunol 182 ( 182 ) 3243-3251 - 51 2009.3
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Inhibition of superoxide anion production by extracellular acidification in neutrophils
Naoya Murata, Chihiro Mogi, Masayuki Tobo, Takashi Nakakura, Koichi Sato, Hideaki Tomura, Fumikazu Okajima
CELLULAR IMMUNOLOGY 259 ( 1 ) 21 - 26 2009
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Induction of Scavenger Receptor Class B Type I Is Critical for Simvastatin Enhancement of High-Density Lipoprotein-Induced Anti-Inflammatory Actions in Endothelial Cells
Takao Kimura, Chihiro Mogi, Hideaki Tomura, Atsushi Kuwabara, Doon-Soon Im, Koichi Sato, Hitoshi Kurose, Masami Murakami, Fumikazu Kajima
JOURNAL OF IMMUNOLOGY 181 ( 10 ) 7332 - 7340 2008.11
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Mutations in the Small Heterodimer Partner Gene Increase Morbidity Risk in Japanese Type 2 Diabetes Patients
Mayumi Enya, Yukio Horikawa, Eiji Kuroda, Kayoko Yonemaru, Naoko Tonooka, Hideaki Tomura, Naohisa Oda, Norihide Yokoi, Kazuya Yamagata, Nobuyuki Shihara, Katsumi Iizuka, Toshiji Saibara, Susumu Seino, Jun Takeda
HUMAN MUTATION 29 ( 11 ) E271 - E277 2008.11
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Stimulatory role of lysophosphatidic acid in cyclooxygenase-2 induction by synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis in fibroblast-like synovial cells
Hiromi Nochi, Hideaki Tomura, Masayuki Tobo, Nobuyuki Tanaka, Koichi Sato, Tetsuya Shinozaki, Tsutomu Kobayashi, Kenji Takagishi, Hideo Ohta, Fumikazu Okajima, Koichi Tamoto
JOURNAL OF IMMUNOLOGY 181 ( 7 ) 5111 - 5119 2008.10
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N,N-dimethyl-D-erythro-sphingosine inhibits store-operated Ca(2+) entry in U937 monocytes
Ji-Yeong Jo, Hyo-Lim Kim, Yun-Kyung Lee, Hideaki Tomura, Yoe-Sik Bae, Fumikazu Okajima, Dong-Soon Im
JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES 107 ( 3 ) 303 - 307 2008.7
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Cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E-2 production in response to acidic pH through OGR1 in a human osteoblastic cell line
Hideaki Tomura, Ju-Qiang Wang, Jin-Peng Liu, Mayumi Komachi, Alatangaole Damirin, Chihiro Mogi, Masayuki Tobo, Hiromi Nochi, Koichi Tamoto, Doon-Soon Im, Koichi Sato, Fumikazu Okajima
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH 23 ( 7 ) 1129 - 1139 2008.7
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S1P(2) receptors mediate inhibition of glioma cell migration through Rho signaling pathways independent of PTEN
Malchinkhuu E, Sato K, Maehama T, Mogi C, Tomura H, Ishiuchi S, Yoshimoto Y, Kurose H, Okajima F
Biochem Biophys Res Commun ( 366 ) 963-938 2008.2
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Critical role of ABCA1 transporter in sphingosine 1-phosphate release from astrocytes
Koichi Sato, Enkhzol Malchinkhuu, Yuta Horiuchi, Chihiro Mogi, Hideaki Tomura, Masahiko Tosaka, Yuhei Yoshimoto, Atsushi Kuwabara, Fumikazu Okajima
JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY 103 ( 6 ) 2610 - 2619 2007.12
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Previously postulated "ligand-independent" signaling of GPR4 is mediated through proton-sensing mechanisms
Masayuki Tobo, Hideaki Tomura, Chihiro Mogi, Ju-Qiang Wang, Jin-Peng Liu, Mayumi Komachi, Alatangaole Damirin, Takao Kimura, Naoya Murata, Hitoshi Kurose, Koichi Sato, Fumikazu Okajima
CELLULAR SIGNALLING 19 ( 8 ) 1745 - 1753 2007.8
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HDL-like lipoproteins in cerebrospinal fluid affect neural cell activity through lipoprotein-associated sphingosine 1-phosphate
SATO K
Biochem Biophys Res Commun 359 ( 359 ) 649-654 - 654 2007.8
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Role of lipoprotein-associated lysophospholipids in migratory activity of coronary artery smooth muscle cells
Alatangaole Damirin, Hideaki Tomura, Mayumi Komachi, Jin-Peng Liu, Chihiro Mogi, Masayuki Tobo, Ju-Qiang Wang, Takao Kimura, Atsushi Kuwabara, Yuji Yamazaki, Hideo Ohta, Doon-Soon Im, Koichi Sato, Fumikazu Okajima
AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY 292 ( 5 ) H2513 - H2522 2007.5
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Cloning and expression of vacuolar proton-pumping ATPase subunits in the follicular epithelium of the bullfrog endolymphatic sac
Shinya Yajima, Makoto Kubota, Takashi Nakakura, Takahiro Hasegawa, Nobuto Katagiri, Hideaki Tomura, Yuichi Sasayama, Masakazu Suzuki, Shigeyasu Tanaka
ZOOLOGICAL SCIENCE 24 ( 2 ) 147 - 157 2007.2
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HSF1 and constitutively active HSF1 improve vascular endothelial function (heat shock proteins improve vascular endothelial function)
Tsuyoshi Uchiyama, Hiroyuki Atsuta, Toshihiro Utsugi, Masato Oguri, Akira Hasegawa, Tetsuya Nakamura, Akira Nakai, Masanori Nakata, Ikuro Maruyama, Hideaki Tomura, Fumikazu Okajima, Shoichi Tomono, Shoji Kawazu, Ryozo Nagai, Masahiko Kurabayashi
ATHEROSCLEROSIS 190 ( 2 ) 321 - 329 2007.2
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Role of scavenger receptor class B type I and sphingosine 1-phosphate receptors in high density lipoprotein-induced inhibition of adhesion molecule expression in endothelial cells
Takao Kimura, Hideaki Tomura, Chihiro Mogi, Atsushi Kuwabara, Alatangaole Damirin, Tamotsu Ishizuka, Akihiro Sekiguchi, Mitsuteru Ishiwara, Doon-Soon Im, Koichi Sato, Masami Murakami, Fumikazu Okajima
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 281 ( 49 ) 37457 - 37467 2006.12
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Simvastatin induces heat shock factor 1 in vascular endothelial cells
Tsuyoshi Uchiyama, Hiroyuki Atsuta, Toshihiro Utsugi, Yoshio Ohyama, Tetsuya Nakamura, Akira Nakai, Masanori Nakata, Ikuro Maruyama, Hideaki Tomura, Fumikazu Okajima, Shoichi Tomono, Shoji Kawazu, Ryozo Nagai, Masahiko Kurarbayashi
ATHEROSCLEROSIS 188 ( 2 ) 265 - 273 2006.10
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Sphingosine 1-phosphate receptors mediate stimulatory and inhibitory signalings for expression of adhesion molecules in endothelial cells
T Kimura, H Tomura, C Mogi, A Kuwabara, M Ishiwara, K Shibasawa, K Sato, S Ohwada, DS Im, H Kurose, T Ishizuka, M Murakami, F Okajima
CELLULAR SIGNALLING 18 ( 6 ) 841 - 850 2006.6
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Proton-sensing and lysolipid-sensitive G-protein-coupled receptors: A novel type of multi-functional receptors International journal
H Tomura, C Mogi, K Sato, F Okajima
CELLULAR SIGNALLING 17 ( 12 ) 1466 - 1476 2005.12
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Role of p38 mitogen-activated kinase and c-Jun terminal kinase in migration response to lysophosphatidic acid and sphingosine-1-phosphate in glioma cells
E Malchinkhuu, K Sato, Y Horiuchi, C Mogi, S Ohwada, S Ishiuchi, N Saito, H Kurose, H Tomura, F Okajima
ONCOGENE 24 ( 44 ) 6676 - 6688 2005.10
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Sphingosylphosphorylcholine antagonizes proton-sensing ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1 (OGR1)-mediated inositol phosphate production and cAMP accumulation
C Mogi, H Tomura, M Tobo, JQ Wang, A Damirin, J Kon, M Komachi, K Hashimoto, K Sato, F Okajima
JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES 99 ( 2 ) 160 - 167 2005.10
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Prostaglandin I-2 production and cAMP accumulation in response to acidic extracellular pH through OGR1 in human aortic smooth muscle cells
H Tomura, JQ Wang, M Komachi, A Damirin, C Mogi, M Tobo, J Kon, N Misawa, K Sato, F Okajima
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 280 ( 41 ) 34458 - 34464 2005.10
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Sphingosine 1-phosphate inhibits migration and RANTES production in human bronchial smooth muscle cells. International journal
Tadayoshi Kawata, Tamotsu Ishizuka, Hideaki Tomura, Takeshi Hisada, Kunio Dobashi, Hideo Tsukagoshi, Mitsuteru Ishiwara, Hitoshi Kurose, Masatomo Mori, Fumikazu Okajima
Biochemical and biophysical research communications 331 ( 2 ) 640 - 7 2005.6
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Sphingosine 1-phosphate receptors mediate the lipid-induced cAMP accumulation through cyclooxygenase-2/prostaglandin I-2 pathway in human coronary artery smooth muscle cells
A Damirin, H Tomura, M Komachi, M Tobo, K Sato, C Mogi, H Nochi, K Tamoto, F Okajima
MOLECULAR PHARMACOLOGY 67 ( 4 ) 1177 - 1185 2005.4
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Study on action mode of sphingosine 1-phosphate in rat hepatocytes
Young-Jin Im, Dong-Soon Im, Yun-Kyung Lee, Eun-Hee Lee, Koichi Sato, Hideaki Tomura, Toshiaki Katada, Michio Ui, Fumikazu Okajima
Journal of Pharmacological Sciences 97 ( 3 ) 443 - 446 2005.3
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Identification of autotaxin as a neurite retraction-inducing factor of PC12 cells in cerebrospinal fluid and its possible sources
Sato K, Malchinkhuu E, Muraki T, Ishikawa K, Hayashi K, Tosaka M, Mochiduki A, Inoue K, Tomura H, Mogi C, Nochi H, Tamoto K, Okajima F
J Pharmacol Sci ( 97 ) 443-446 2005.2
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Correlation of high density lipoprotein (HDL)-associated sphingosine 1-phosphate with serum levels of HDL-cholesterol and apolipoproteins
B Zhan, H Tomura, A Kuwabara, T Kimura, S Miura, K Noda, F Okajima, K Saku
ATHEROSCLEROSIS 178 ( 1 ) 199 - 205 2005.1
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High-density lipoprotein inhibits migration of vascular smooth muscle cells through its sphingosine 1-phosphate component
K Tamama, H Tomura, K Sato, E Malchinkhuu, A Damirin, T Kimura, A Kuwabara, M Murakami, F Okajima
ATHEROSCLEROSIS 178 ( 1 ) 19 - 23 2005.1
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TDAG8 is a proton-sensing and psychosine-sensitive G-protein-coupled receptor
JQ Wang, J Kon, C Mogi, M Tobo, A Damirin, K Sato, M Komachi, E Malchinkhuu, N Murata, T Kimura, A Kuwabara, K Wakamatsu, H Koizumi, T Uede, G Tsujimoto, H Kurose, T Sato, A Harada, N Misawa, H Tomura, F Okajima
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 279 ( 44 ) 45626 - 45633 2004.10
-
Enhancement of sphingosine 1-phosphate-induced phospholipase C activation during G(0)-G(1) transition in rat hepatocytes
DS Im, H Tomura, M Tobe, K Sato, F Okajima
JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES 95 ( 2 ) 284 - 290 2004.6
-
Lysophosphatidic acid (LPA) in malignant ascites stimulates motility of human pancreatic cancer cells through LPA(1)
T Yamada, K Sato, M Komachi, E Malchinkhuu, M Tobo, T Kimura, A Kuwabara, Y Yanagita, T Ikeya, Y Tanahashi, T Ogawa, S Ohwada, Y Morishita, H Ohta, DS Im, K Tamoto, H Tomura, F Okajima
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 279 ( 8 ) 6595 - 6605 2004.2
-
Mutation analysis of NR0B2 among 1545 Danish men identifies a novel c.278G > A (p.G93D) variant with reduced functional activity
SM Echwald, KL Andersen, TIA Sorensen, LH Larsen, T Andersen, N Tonooka, H Tomura, J Takeda, O Pedersen
HUMAN MUTATION 24 ( 5 ) 381 - 387 2004
-
Expression and localization of prohormone convertase PC1 in the calcitonin-producing cells of the bullfrog ultimobranchial gland
Y Yaoi, M Suzuki, H Tomura, S Kurabuchi, Y Sasayama, S Tanaka
JOURNAL OF HISTOCHEMISTRY & CYTOCHEMISTRY 51 ( 11 ) 1459 - 1466 2003.11
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Ki16425, a subtype-selective antagonist for EDG-Family lysophosphatidic acid receptors
H Ohta, K Sato, N Murata, A Damirin, E Malchinkhuu, J Kon, T Kimura, M Tobo, Y Yamazaki, T Watanabe, M Yagi, M Sato, R Suzuki, H Murooka, T Sakai, T Nishitoba, DS Im, H Nochi, K Tamoto, H Tomura, F Okajima
MOLECULAR PHARMACOLOGY 64 ( 4 ) 994 - 1005 2003.10
-
Molecular cloning and expression of prohormone convertases PC1 and PC2 in the pituitary gland of the bullfrog, Rana catesbeiana.
Y Yaoi, M Suzuki, H Tomura, S Kikuyama, S Tanaka
ZOOLOGICAL SCIENCE 20 ( 9 ) 1139 - 1151 2003.9
-
Molecular cloning of otoconin-22 complementary deoxyribonucleic acid in the bullfrog endolymphatic sac: Effect of calcitonin on otoconin-22 messenger ribonucleic acid levels
Y Yaoi, M Suzuki, H Tomura, Y Sasayama, S Kikuyama, S Tanaka
ENDOCRINOLOGY 144 ( 8 ) 3287 - 3296 2003.8
-
High-density lipoprotein stimulates endothelial cell migration and survival through sphingosine 1-phosphate and its receptors
Kimura T, Sato K, Malchinkhuu E, Tomura H, Tamama K, Kuwabara A, Murakami M, Okajima F
Arterioscler Thromb Vasc Biol 23 ( 23 ) 1283-1288 - 1288 2003.7
-
High frequency of mutations in the HNF-1 alpha gene (TCF1) in non-obese patients with diabetes of youth in Japanese and identification of a case of digenic inheritance
N Tonooka, H Tomura, Y Takahashi, K Onigata, N Kikuchi, Y Horikawa, M Mori, J Takeda
DIABETOLOGIA 45 ( 12 ) 1709 - 1712 2002.12
-
Sequence analysis and expressional regulation of messenger RNAs encoding beta subunits of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone in the red-bellied newt, Cynops pyrrhogaster
A Saito, Y Kano, M Suzuki, H Tomura, J Takeda, S Tanaka
BIOLOGY OF REPRODUCTION 66 ( 5 ) 1299 - 1309 2002.5
-
Small heterodimer partner, an orphan nuclear receptor, augments peroxisome proliferator-activated receptor gamma transactivation
H Nishizawa, K Yamagata, L Shimomura, M Takahashi, H Kuriyama, K Kishida, K Hotta, H Nagaretani, N Maeda, M Matsuda, S Kihara, T Nakamura, H Nishigori, H Tomura, DD Moore, J Takeda, T Funahashi, Y Matsuzawa
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 277 ( 2 ) 1586 - 1592 2002.1
-
Cell cycle arrest and the induction of apoptosis in pancreatic cancer cells exposed to adenosine triphosphate in vitro
T Yamada, F Okajima, M Akbar, H Tomura, T Narita, T Yamada, S Ohwada, Y Morishita, Y Kondo
ONCOLOGY REPORTS 9 ( 1 ) 113 - 117 2002.1
-
Sphingosine 1-phosphate may be a major component of plasma lipoproteins responsible for the cytoprotective actions in human umbilical vein endothelial cells
T Kimura, K Sato, A Kuwabara, H Tomura, M Ishiwara, Kobayashi, I, M Ui, F Okajima
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 276 ( 34 ) 31780 - 31785 2001.8
-
Genetic variation in the hepatocyte nuclear factor (HNF)-3 alpha gene does not contribute to maturity-onset diabetes of the young in Japanese
L Yu, Q Wei, L Jin, H Nishigori, T Nishigori, H Tomura, J Fujita, Y Yamada, Y Seino, J Takeda
HORMONE AND METABOLIC RESEARCH 33 ( 3 ) 163 - 166 2001.3
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Mutations in the small heterodimer partner gene are associated with mild obesity in Japanese subjects
H Nishigori, H Tomura, N Tonooka, M Kanamori, S Yamada, K Sho, Inoue, I, N Kikuchi, K Onigata, Kojima, I, T Kohama, K Yamagata, Q Yang, Y Matsuzawa, T Miki, S Seino, MY Kim, HS Choi, YK Lee, DD Moore, J Takeda
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA 98 ( 2 ) 575 - 580 2001.1
-
Extracellular mechanism through the Edg family of receptors might be responsible for sphingosine-1-phosphate-induced regulation of DNA synthesis and migration of rat aortic smooth-muscle cells
K Tamama, J Kon, K Sato, H Tomura, A Kuwabara, T Kimura, T Kanda, H Ohta, M Ui, Kobayashi, I, F Okajima
BIOCHEMICAL JOURNAL 353 ( 353 ) 139 - 146 2001.1
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Assignment of SLC17A6 (alias DNPI), the gene encoding brain/pancreatic islet-type Na+-dependent inorganic phosphate cotransporter to human chromosome 11p14.3
Y Aihara, H Onda, M Teraoka, Y Yokoyama, Y Seino, H Kasuya, T Hori, H Tomura, Inoue, I, Kojima, I, J Takeda
CYTOGENETICS AND CELL GENETICS 92 ( 1-2 ) 167 - 169 2001
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Interaction of sphingosine 1-phosphate with plasma components, including lipoproteins, regulates the lipid receptor-mediated actions
N Murata, K Sato, J Kon, H Tomura, M Yanagita, A Kuwabara, M Ui, F Okajima
BIOCHEMICAL JOURNAL 352 ( 352 ) 809 - 815 2000.12
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A novel dominant-negative mutation of the hepatocyte nuclear factor-1 alpha gene in Japanese early-onset type 2 diabetes
S Tanaka, T Kobayashi, H Tomura, M Okubo, K Nakanishi, J Takeda, T Murase
HORMONE AND METABOLIC RESEARCH 32 ( 9 ) 373 - 377 2000.9
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Identification of missense mutations in the hepatocyte nuclear factor-3 beta gene in Japanese subjects with late-onset Type II diabetes mellitus
Q Zhu, K Yamagata, L Yu, H Tomura, S Yamada, Q Yang, Yoshiuchi, I, S Sumi, J Miyagawa, J Takeda, T Hanafusa, Y Matsuzawa
DIABETOLOGIA 43 ( 9 ) 1197 - 1200 2000.9
-
Sphingosine 1-phosphate stimulates insulin secretion in HIT-T 15 cells and mouse islets
H Shimizu, F Okajima, T Kimura, K Ohtani, T Tsuchiya, H Takahashi, A Kuwabara, H Tomura, K Sato, M Mori
ENDOCRINE JOURNAL 47 ( 3 ) 261 - 269 2000.6
-
Molecular cloning of a novel brain-type Na+-dependent inorganic phosphate cotransporter
Y Aihara, H Mashima, H Onda, S Hisano, H Kasuya, T Hori, S Yamada, H Tomura, Y Yamada, Inoue, I, Kojima, I, J Takeda
JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY 74 ( 6 ) 2622 - 2625 2000.6
-
Quantitative measurement of sphingosine 1-phosphate by radioreceptor-binding assay
N Murata, K Sato, J Ken, H Tomura, F Okajima
ANALYTICAL BIOCHEMISTRY 282 ( 1 ) 115 - 120 2000.6
-
Sphingosine 1-phosphate stimulates proliferation and migration of human endothelial cells possibly through the lipid receptors, Edg-1 and Edg-3
T Kimura, T Watanabe, K Sato, J Kon, H Tomura, K Tamama, A Kuwabara, T Kanda, Kobayashi, I, H Ohta, M Ul, F Okajima
BIOCHEMICAL JOURNAL 348 ( 348 ) 71 - 76 2000.5
-
Edg-6 as a putative sphingosine 1-phosphate receptor coupling to Ca2+ signaling pathway
Y Yamazaki, J Kon, K Sato, H Tomura, M Sato, T Yoneya, H Okazaki, F Okajima, H Ohta
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 268 ( 2 ) 583 - 589 2000.2
-
Cloning of cDNA and the gene encoding human hepatocyte nuclear factor (HNF)-3 beta and mutation screening in Japanese subjects with maturity-onset diabetes of the young
S Yamada, Q Zhu, Y Aihara, H Onda, Z Zhang, L Yu, L Jin, YJ Si, H Nishigori, H Tomura, Inoue, I, A Morikawa, K Yamagata, T Hanafusa, Y Matsuzawa, J Takeda
DIABETOLOGIA 43 ( 1 ) 121 - 124 2000.1
-
糖尿病発症における転写因子の役割
戸村秀明, 武田純
組織培養工学 ニューサイエンス社 ( 25 ) 28-31 1999.12
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Comparison of intrinsic activities of the putative sphingosine 1-phosphate receptor subtypes to regulate several signaling pathways in their cDNA-transfected Chinese hamster ovary cells
J Kon, K Sato, T Watanabe, H Tomura, A Kuwabara, T Kimura, K Tamama, T Ishizuka, N Murata, T Kanda, Kobayashi, I, H Ohta, M Ui, F Okajima
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 274 ( 34 ) 23940 - 23947 1999.8
-
Loss-of-function and dominant-negative mechanisms associated with hepatocyte nuclear factor-1 beta mutations in familial type 2 diabetes mellitus
H Tomura, H Nishigori, K Sho, K Yamagata, Inoue, I, J Takeda
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 274 ( 19 ) 12975 - 12978 1999.5
-
Identification of mutations in the hepatocyte nuclear factor-1 alpha gene in Japanese subjects with early-onset NIDDM and functional analysis of the mutant proteins
S Yamada, H Tomura, H Nishigori, K Sho, H Mabe, N Iwatani, T Takumi, Y Kito, N Moriya, K Muroya, T Ogata, K Onigata, A Morikawa, Inoue, I, J Takeda
DIABETES 48 ( 3 ) 645 - 648 1999.3
-
Possible involvement of cell surface receptors in sphingosine 1-phosphate-induced activation of extracellular signal-regulated kinase in C6 glioma cells
K Sato, H Tomura, Y Igarashi, M Ui, F Okajima
MOLECULAR PHARMACOLOGY 55 ( 1 ) 126 - 133 1999.1
-
Activation of phospholipase C-Ca2+ system by sphingosine 1-phosphate in CHO cells transfected with Edg-3, a putative lipid receptor
K Sato, J Kon, H Tomura, M Osada, N Murata, A Kuwabara, T Watanabe, H Ohta, M Ui, F Okajima
FEBS LETTERS 443 ( 1 ) 25 - 30 1999.1
-
Stimulatory and inhibitory actions of lysophosphatidylcholine, depending on its fatty acid residue, on the phospholipase C/Ca2+ system in HL-60 leukaemia cells
F Okajima, K Sato, H Tomura, A Kuwabara, H Nochi, K Tamoto, Y Kondo, Y Tokumitsu, M Ul
BIOCHEMICAL JOURNAL 336 ( 336 ) 491 - 500 1998.12
-
Downregulation of mRNA expression of Edg-3, a putative sphingosine 1-phosphate receptor coupled to Ca2+ signaling, during differentiation of HL-60 leukemia cells
K Sato, N Murata, J Kon, H Tomura, H Nochi, K Tamoto, M Osada, H Ohta, Y Tokumitsu, M Ui, F Okajima
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 253 ( 2 ) 253 - 256 1998.12
-
Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-1 beta gene associated with diabetes and renal dysfunction
H Nishigori, S Yamada, T Kohama, H Tomura, K Sho, Y Horikawa, GI Bell, T Takeuchi, J Takeda
DIABETES 47 ( 8 ) 1354 - 1355 1998.8
-
Identification and characterization of the gene encoding a second proteolipid subunit of human vacuolar H+-ATPase (ATP6F)
H Nishigori, S Yamada, H Tomura, AA Fernald, MM Le Beau, T Takeuchi, J Takeda
GENOMICS 50 ( 2 ) 222 - 228 1998.6
-
Conversion of thyroid stimulating hormone signaling by adenosine. Switching mechanisms from adenylyl cyclase/cAMP system to phospholipase C/Ca2+ system.
Newsletter of Japan Society for Comparative Endocrinology 88 ( No.88 ) 14-21 - 21 1998.2
-
Exogenous sphingosine 1-phosphate induces neurite retraction possibly through a cell surface receptor in PC12 cells
K Sato, H Tomura, Y Igarashi, M Ui, F Okajima
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 240 ( 2 ) 329 - 334 1997.11
-
beta gamma Subunits of pertussis toxin-sensitive G proteins mediate A(1) adenosine receptor agonist-induced activation of phospholipase C in collaboration with thyrotropin - A novel stimulatory mechanism through the cross-talk of two types of receptors
H Tomura, H Itoh, K Sho, K Sato, M Nagao, M Ui, Y Kondo, F Okajima
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 272 ( 37 ) 23130 - 23137 1997.9
-
Inhibition of TSH-induced hydrogen peroxide production by TNF-alpha through a sphingomyelinase signaling pathway
T Kimura, F Okajima, T Kikuchi, A Kuwabara, H Tomura, K Sho, Kobayashi, I, Y Kondo
AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM 273 ( 3 ) E638 - E643 1997.9
-
Sphingosine 1-phosphate stimulates hydrogen peroxide generation through activation of phospholipase C-Ca2+ system in FRTL-5 thyroid cells: Possible involvement of guanosine triphosphate-binding proteins in the lipid signaling
F Okajima, H Tomura, K Sho, T Kimura, K Sato, DS Im, M Akbar, Y Kondo
ENDOCRINOLOGY 138 ( 1 ) 220 - 229 1997.1
-
Involvement of pertussis toxin-sensitive GTP-binding proteins in sphingosine 1-phosphate-induced activation of phospholipase C-Ca2+ system in HL60 leukemia cells
F Okajima, H Tomura, K Sho, H Nochi, K Tamoto, Y Kondo
FEBS LETTERS 379 ( 3 ) 260 - 264 1996.2
-
The N-terminal region (A/B) of rat thyroid hormone receptors alpha 1, beta 1, but not beta 2 contains a strong thyroid hormone-dependent transactivation function
Tomura H, Lazar J, Phyillaier M, Nikodem VM
Proc Natl Acad Sci U S A ( 92 ) 5600-5604 1995.4
-
INTRACELLULAR CROSS-TALK BETWEEN THYROTROPIN RECEPTOR AND A(1) ADENOSINE RECEPTOR IN REGULATION OF PHOSPHOLIPASE-C AND ADENYLATE-CYCLASE IN COS-7 CELLS TRANSFECTED WITH THEIR RECEPTOR GENES
F OKAJIMA, H TOMURA, K SHO, M AKBAR, MA MAJID, Y KONDO
BIOCHEMICAL JOURNAL 306 ( 306 ) 709 - 715 1995.3
-
GENISTEIN, AN INHIBITOR OF PROTEIN-TYROSINE KINASE, IS ALSO A COMPETITIVE ANTAGONIST FOR P-1-PURINERGIC (ADENOSINE) RECEPTOR IN FRTL-5 THYROID-CELLS
F OKAJIMA, M AKBAR, MA MAJID, K SHO, H TOMURA, Y KONDO
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 203 ( 3 ) 1488 - 1495 1994.9
-
PHOSPHOLIPASE-C ACTIVATION AND CA2+ MOBILIZATION BY CLONED HUMAN SOMATOSTATIN RECEPTOR SUBTYPES-1-5, IN TRANSFECTED COS-7 CELLS
M AKBAR, F OKAJIMA, H TOMURA, MA MAJID, Y YAMADA, S SEINO, Y KONDO
FEBS LETTERS 348 ( 2 ) 192 - 196 1994.7
-
TRANSFECTED HUMAN SOMATOSTATIN RECEPTOR-TYPE-2, SSTR2, NOT ONLY INHIBITS ADENYLATE-CYCLASE BUT ALSO STIMULATES PHOSPHOLIPASE-C AND CA2+ MOBILIZATION
H TOMURA, F OKAJIMA, M AKBAR, MA MAJID, KM SHO, Y KONDO
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 200 ( 2 ) 986 - 992 1994.4
-
A single species of A1 adenosine receptor expressed in Chinese hamster ovary cells not only inhibits cAMP accumulation but also stimulates phospholipase C and arachidonate release
Akbar M, Okajima F, Tomura H, Shimegi S, Kondo Y
Mol Pharmacol ( 45 ) 1036-1042 1994.3
-
ENKEPHALIN ACTIVATES THE PHOSPHOLIPASE-C/CA2+ SYSTEM THROUGH CROSS-TALK BETWEEN OPIOID RECEPTORS AND P2-PURINERGIC OR BRADYKININ RECEPTORS IN NG 108-15 CELLS - A PERMISSIVE ROLE FOR PERTUSSIS TOXIN-SENSITIVE G-PROTEINS
F OKAJIMA, H TOMURA, Y KONDO
BIOCHEMICAL JOURNAL 290 ( 290 ) 241 - 247 1993.2
-
ENKEPHALIN INDUCES CA-2+ MOBILIZATION IN SINGLE CELLS OF BRADYKININ-SENSITIZED DIFFERENTIATED NEUROBLASTOMA HYBRIDOMA (NG108-15) CELLS
H TOMURA, F OKAJIMA, Y KONDO
NEUROSCIENCE LETTERS 148 ( 1-2 ) 93 - 96 1992.12
-
Discrimination between two types of P2 purinoceptors by suramin in rat hepatocytes
Hideaki Tomura, Fumikazu Okajima, Yoichi Kondo
European Journal of Pharmacology: Molecular Pharmacology 226 ( 4 ) 363 - 365 1992.8
-
CHANGE OF INTRACELLULAR CALCIUM OF NEURAL CELLS INDUCED BY EXTRACELLULAR ATP
Y HIRANO, F OKAJIMA, H TOMURA, MA MAJID, T TAKEUCHI, Y KONDO
FEBS LETTERS 284 ( 2 ) 235 - 237 1991.6
-
Regulation of gene expression for the nuclear-encoded mitochondrial proteins in mammalian cells. Reviewed
Ohta, S, Tominaga, K, Kagawa ,Y, Tomura, H, Endo, H
Progress in Neuropathology 7 103 - 112 1991
-
NOVEL REGULATORY ENHANCER IN THE NUCLEAR GENE OF THE HUMAN MITOCHONDRIAL ATP SYNTHASE BETA-SUBUNIT
H TOMURA, H ENDO, Y KAGAWA, S OHTA
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 265 ( 12 ) 6525 - 6527 1990.4
-
Gene structure of the human mitochondrial adenosine triphosphate synthase β subunit
S. Ohta, H. Tomura, K. Matsuda, Y. Kagawa
Journal of Biological Chemistry 263 ( 23 ) 11257 - 11262 1988
-
BIOSYNTHESIS OF ALPHA-AMYLASE IN VIGNA-MUNGO COTYLEDON
H TOMURA, T KOSHIBA
PLANT PHYSIOLOGY 79 ( 4 ) 939 - 942 1985.12
Books
-
Physiological roles of proton-sensing G-protein-coupled receptors
（ Role： Joint author）
2010.6
-
Endocr Metab Immune Disord Drug Targets
（ Role： Joint author）
2010.3
-
「甲状腺ホルモン受容体」 『医系薬理学第２版』
岡島史和（ Role： Joint author）
中外医学社 2005.3
-
「学童期発症のNIDDM症例におけるHNF-1α遺伝子（MODY3）のスクリーニング」 『分子糖尿病学10』
武田純（ Role： Joint author）
医学図書出版 1999.10
-
「甲状腺ホルモン受容体」 『医系薬理学』
近藤洋一, 岡島史和（ Role： Joint author）
1997.3
MISC
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門脇 麻衣子, 佐藤 幸市, 三ツ井 美穂, 島田 昭和, 園田 智明, 山口 牧子, 本定 千知, 安斎 正樹, 梅田 幸寛, 早稲田 優子, 齋藤 悠, 古賀 康彦, 久田 剛志, 戸村 秀明, 岡島 史和, 石塚 全
日本職業・環境アレルギー学会雑誌 29 ( 1 ) 49 - 49 2022.6
-
戸村 秀明
日本下垂体研究会誌 = Journal of Japan Society for Pituitary Research ( 7 ) 13 - 18 2020.3
-
Ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1 as a target of innovative drug development
65 ( 1 ) 9 - 16 2015.7
-
The ligands and functions of G-protein-coupled receptor 4
65 ( 1 ) 1 - 7 2015.7
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Activation mechanisms of G-protein-coupled receptors
63 ( 4 ) 103 - 110 2014.3
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ヒト膵臓がん細胞株のインビボ浸潤・転移に対するリゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストKi16198の経口投与による抑制作用
小町 麻由美, 佐藤 幸市, 戸村 秀明, 岡島 史和
脂質生化学研究 53 108 - 109 2011.4
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細胞外プロトンをセンスするGタンパク共役型受容体の情報変換機構と生体機能
戸村 秀明, 茂木 千尋, 当房 雅之, 佐藤 幸市, 岡島 史和
脂質生化学研究 52 8 - 8 2010.5
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Proton-sensing G-protein-coupled receptors and their physiological roles
TOMURA Hideaki, MOGI Chihiro, SATO Koichi, OKAJIMA Fumikazu
Folia Pharmacologica Japonica 135 ( 6 ) 240 - 244 2010
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リゾホスファチジン酸による血管内皮細胞のVEカドヘリンのトランスロケーション制御機構
木村孝穂, 佐藤幸市, 戸村秀明, 村上正巳, 岡島史和
脂質生化学研究 52 56 - 57 2010
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スフィンゴシン1-リン酸の細胞外放出とABCA1トランスポーター
岡島 史和, 木村 孝穂, 戸村 秀明, 佐藤 幸市
脂質生化学研究 50 13 - 13 2008.6
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CHARACTERIZATION OF SIGNALING PATHWAYS THROUGH PROTON-SENSING G-PROTEIN-COUPLED RECEPTORS
TOMURA Hideaki, TOBO Masayuki, MOGI Chihiro, OKAJIMA Fumikazu
( 22 ) 84 - 84 2007.10
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ヒト擠帯静脈内皮細胞における高密度リポ蛋白質HDLの接着分子発現抑制作用 : HDL受容体SR-BIとS1P受容体の役割
木村 孝穂, 戸村 秀明, 桑原 敦志, 茂木 千尋, 佐藤 幸市, 村上 正巳, 岡島 史和
脂質生化学研究 49 34 - 37 2007.6
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Role of sphingosine 1-phosphate receptors and scavenger receptor class B type I in high-density lipoprotein-induced inhibition of VCAM-1 expression
T. Kimura, K. Sato, H. Tomura, A. Kuwabara, M. Murakami, F. Okajima
CHEMISTRY AND PHYSICS OF LIPIDS 143 ( 1-2 ) 98 - 99 2006.9
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High-density lipoprotein stimulates migration and cytoprotection of endothelial cells through sphingosine 1-phosphate receptors, S1P1 and S1P3
T Kimura, K Sato, H Tomura, A Kuwabara, M Murakami, F Okajima
ATHEROSCLEROSIS SUPPLEMENTS 4 ( 2 ) 286 - 286 2003.9
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The orphan nuclear receptor SHP activates transcriptional activity of PPAR gamma
H Nishizawa, K Yamagata, M Takahashi, K Kishida, S Yamashita, T Funahashi, H Tomura, J Takeda, Y Matsuzawa
DIABETES 49 A310 - A310 2000.5
Presentations
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ゼブラフィッシュ脳内におけるOGR1の発現部位の探索
立原 瞭, 東 森生, 中町 智哉, 戸村 秀明
日本生化学会大会プログラム・講演要旨集 2023.10 (公社)日本生化学会
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金属刺激によるヒト気道平滑筋細胞のインターロイキン-6産生とプロトン感知性OGR1受容体の関与
佐藤 幸市, 門脇 麻衣子, 白川 純, 戸村 秀明, 岡島 史和, 石塚 全
日本生化学会大会プログラム・講演要旨集 2022.11 (公社)日本生化学会
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金属刺激によるヒト気道平滑筋細胞のインターロイキン-6産生とプロトン感知性OGR1受容体の関与
佐藤 幸市, 門脇 麻衣子, 白川 純, 戸村 秀明, 岡島 史和, 石塚 全
日本生化学会大会プログラム・講演要旨集 2022.11 (公社)日本生化学会
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ホルモン産生腫瘍細胞株に発現するGPR4のホルモン産生への役割
武者詩織, 戸村秀明
第42回 日本分子生物学会 2019.12
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多様な動物種由来OGR1の活性化に対するogerinによるモジュレーター作用の解析
村上奨, 戸村秀明
第42回 日本分子生物学会 2019.12
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MG63細胞で観察されたマンガンによるカルシウム応答の解析
小島遼太郎, 戸村秀明
第42回 日本分子生物学会 2019.12
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生体微量元素による各動物種由来GPR68の活性化への影響
2019.9
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新規GPCRを軸とした内分泌細胞制御機構の研究 Invited
戸村秀明
第３４回 下垂体研究会 2019.8
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LH産生細胞に発現するOGR1の機能解析
小島遼太郎, 持丸雄太, 戸村秀明
第３４回 下垂体研究会 2019.8
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ゼブラフィッシュOGR1に対するOgerinのモジュレータ作用について
村上奨, 戸村秀明
第43回日本比較内分泌学会大会およびシンポジウム 2018.11
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生物種によってプロトンによるTDAG8の活性化応答は異なる
武者詩織, 戸村秀明
第43回日本比較内分泌学会大会およびシンポジウム 2018.11
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マウスゴナドトロフ細胞株（LβT2）に発現する OGR1 を介した細胞応答解析
小島遼太郎, 戸村秀明
第43回日本比較内分泌学会大会およびシンポジウム 2018.11
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TDAG8 activation response by protons differs according to species International conference
Shiori Musha, Hideaki Tomura
CECE2018 2018.8
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Activation of ovarian cancer G protein-coupled receptor 1 by metal differs among species International conference
Hiroki Ueharu, Yuta Mochimaru, Hideaki Tomura
CECE2018 2018.8
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Analysis of molecular mechanism of elevation of intracellular calcium concentration in gonadotroph cell line (LβT2) by extracellular acidification International conference
Ryotaro Kojima, Hideaki Tomura
CECE2018 2018.8
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金属イオンによるOGR1活性化の差を生む部位の探索
村上奨, 持丸雄太, 東野瑚子, 吉村名央, 戸村秀明
ConBio2017 2017.12
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金属イオンによるOGR1, GPR4を介した応答解析
武者詩織, 根岸潤, 永山純礼, 持丸雄太, 戸村秀明
ConBio2017 2017.12
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Effect of metals on the activation of zebrafish ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1 and GPR4. International conference
Negishi J, Musha S, Nagayama S, Tomura H
Fourth World Congress of Reproductive Biology (WCRB 2017) 2017.9
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Metal ions may modulate proton induced OGR1 activation. International conference
Mochimaru Y, Murakami S, Yoshimura N, Tomura H
Fourth World Congress of Reproductive Biology (WCRB 2017) 2017.9
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ゼブラフィッシュOGR1, GPR4の金属による応答解析
武者詩織, 根岸潤, 永山純礼, 持丸雄太, 戸村秀明
第32回日本下垂体研究会学術集会 2017.8
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ACTH産生細胞株におけるGPHRの機能解析.
村上奨, 持丸雄太, 戸村秀明
第32回日本下垂体研究会学術集会 2017.8
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OGR1の金属応答性は生物種間で異なる.
持丸雄太, 戸村秀明
第32回日本下垂体研究会学術集会 2017.8
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ゼブラフィッシュOGR1は金属イオンにより活性化される
第39回日本分子生物学会年会 2016.11
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生物種による各金属イオンによるOGR1活性化様式の多様性
第39回日本分子生物学会年会 2016.11
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生物種間における金属イオンによるOGR1活性化の比較
第109回日本繁殖生物学会大会 2016.9
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Proton activates OGR1, GPR4 and G2A homologs of zebrafish. International conference
International Symposium on Pituitary Gland and Related Systems (ISPGRS 2016) 2016.9
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Effect of metal ions on the activation of zebrafish ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1 International conference
International Symposium on Pituitary Gland and Related Systems (ISPGRS 2016) 2016.9
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Proton activates OGR1, GPR4 and G2A homologs of zebrafish. International conference
International Society for Stem Cell Research (ISSCR2016) 2016.6
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Analysis of LbT2 cell responses through ovarian cancer G-protein coupled receptor 1 International conference
Yuta Mochimaru, Kazuhiro Satou, Mami Shindo, Yukio Kato, Hideaki Tomura
CompBiol 2015 2015.12
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Metals activate ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1 of zebrafish International conference
Jun Negishi, Yuka Omori, Hayate Takanashi, Tomoyuki Kusada, Hideaki Tomura
CompBiol 2015 2015.12
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プロトン刺激による性腺刺激ホルモン産生細胞株の応答解析
持丸雄太, 新堂真実, 西田真実, 金子諒, 加藤幸雄, 戸村秀明
第108回日本繁殖生物学会 2015.9
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ガウシアルシフェラーゼを利用した高感度ホルモン分泌アッセイ系の構築の試み
佐藤一裕, 根岸潤, 中倉敬, 草田智之, 加藤幸雄, 戸村秀明
第108回日本繁殖生物学会 2015.9
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プロトン刺激によるマウス下垂体細胞株LβT2の応答解析
持丸雄太, 新堂真実, 西田真実, 金子諒, 加藤幸雄, 戸村秀明
第30回日本下垂体研究会 2015.8
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ガウシアルシフェラーゼのLβT2細胞におけるホルモン分泌アッセイ系の構築への利用
佐藤一裕, 根岸潤, 中倉敬, 草田智之, 大森由花, 加藤幸雄, 戸村秀明
第30回日本下垂体研究会 2015.8
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Characterization of OGR1 and GPR4 homologues in zebrafish genome International conference
Yuta Mochimaru, Natsuki Oshima, Takashi Nakakura, Chihiro Mogi, Koichi Sato, Fumikazu Okajima, Hideaki Tomura
The 39th JSCE and 8th ISAREN 2014.11
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ゼブラフィッシュGPR4, OGR1の分子的特徴
大嶋菜月, 持丸雄太, 戸村秀明
第87回日本生化学会大会 2014.10
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LβT2細胞における性腺刺激ホルモン放出ホルモンに対するシグナル応答解析
佐藤一裕, 加藤幸雄, 戸村秀明
第87回日本生化学会大会 2014.10
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ゼブラフィッシュG2Aの機能解析
一條祐太, 戸村秀明
第87回日本生化学会大会 2014.10
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LβT2細胞におけるGnRHに対するシグナル活性化パターンの解析
佐藤一裕, 加藤幸雄, 戸村秀明
第107回日本繁殖生物学会 2014.8
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LβT2細胞におけるGnRHに対するシグナル活性化様式の解析
佐藤一裕, 一條祐太, 加藤幸雄, 戸村秀明
第29回日本下垂体研究会 2014.8
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ゼブラフィッシュOGR1ファミリーのシグナリング解析
小金井健登, 持丸雄太, 大嶋菜月, 戸村秀明
第29回日本下垂体研究会 2014.8
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ゼブラフィッシュOGR1ファミリー受容体の解析
佐藤一裕, 持丸雄太, 大嶋菜月, 一條祐太, 中倉敬, 茂木千尋, 佐藤幸市, 岡島史和, 戸村秀明
第106回日本繁殖生物学会 2013.9
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インスリン受容体基質結合タンパク質、PINCH2を発現するトランスジェニックマウスにおけるインスリンシグナル・生理活性の解析
勝部祐介, 岡野真由子, 植村健治, 高瀬和典, 伯野史彦, 髙橋伸一郎, 太田昭彦, 戸村秀明
第106回日本繁殖生物学会 2013.9
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ゼブラフィッシュゲノムに存在するOGR1相同遺伝子の機能解析
持丸雄太, 中倉敬, 茂木千尋, 佐藤幸市, 岡島史和, 戸村秀明
第28回日本下垂体研究会 2013.8
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ゼブラフィッシュゲノムに存在するGPR4相同遺伝子の機能解析
大嶋菜月, 戸村秀明
第28回日本下垂体研究会 2013.8
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ゼブラフィッシュゲノムに存在する２種類のG2A相同遺伝子の機能解析
一條祐太, 東森生, 松田恒平, 戸村秀明
第28回日本下垂体研究会 2013.8
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血管平滑筋細胞におけるプロトンによるプロスタサイクリン産生応答に対するリゾホスファチジン酸の効果
第105回日本繁殖生物学会 2012.6
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酸性ストレスによる血管平滑筋細胞からの プロスタサイクリン産生機構
第３８回 日本神経内分泌学会 2011.11
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低pH条件下における血管平滑筋細胞からのプロスタサイクリン産生応答に対するプロトン感知性GPCRの関与
第１０４回 日本繁殖生物学会 2011.9
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生理活性物質とシグナル伝達に関する最近の話題
第26回日本下垂体研究会 2011.8
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細胞外プロトンをセンスするGタンパク共役型受容体の情報変換機構と生体機能
第52回日本脂質生化学会 2010.6
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ヒト大動脈平滑筋細胞における細胞外プロトン／OGR1受容体を介したシクロゲナーゼ2の発現のリゾホスファチジン酸による増加
第82回日本生化学会 2009.10
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細胞外pHの低下に伴うヒト気管支平滑筋細胞からのインターロイキン6の産生は、OGR1受容体を介して引き起こされる
第31回日本分子生物学会，第81回日本生化学会合同大会 2008.12
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ヒト骨芽細胞における細胞外pHの低下に伴うCOX-2発現誘導－PGE2産生とOGR1受容体の関連解析
第50回日本脂質生化学会 2008.6
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膵臓がん細胞の遊走におけるLPA受容体の役割分担
第30回日本分子生物学会，第80回日本生化学会合同大会 2007.12
Works
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米国保健衛生研究所（NIH）遺伝生化学部門客員研究員
1993.4
Awards
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吉村賞
2019.8 日本下垂体研究会
Research Projects
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OGR1オルソログを利用した微量金属特異性を感知するOGR1のアミノ酸配列の決定
Grant number：22K06049 2022.4 - 2025.3
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
戸村 秀明
Grant amount：\4160000 （ Direct Cost: \3200000 、 Indirect Cost：\960000 ）
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Analysis of modification mechanism of reproductive regulation focusing on OGR1 family receptor
Grant number：15K07772 2015.4 - 2018.3
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Tomura Hideaki
Grant amount：\4810000 （ Direct Cost: \3700000 、 Indirect Cost：\1110000 ）
Reproductive regulation is controlled along the hypothalamic-pituitary-gonadal axis pathway. Here we show that OGR1 is expressed in rat pituitary gonadotropic cells and a mouse gonadotropic cell line. We also revealed that OGR1 is involved in activation of gene promoter accompanying pH decrease in the gonadotropic cell line. Furthermore, it was suggested that OGR1 may be involved in hormone secretion response due to pH decrease. These results suggest that OGR1 may be involved in reproductive regulation.
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The role of proton-sensing G protein-coupled receptors on blood vessel formation and function
Grant number：24580436 2012.4 - 2015.3
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
TOMURA Hideaki
Grant amount：\5590000 （ Direct Cost: \4300000 、 Indirect Cost：\1290000 ）
OGR1, GPR4, TDGA8 and G2A are the unique GPCRs which sense extracellular proton (OGR1 family). I assume that this family participates in blood vessel formation and function under acidic condition. Zebrafish offers a useful system to analyze blood vessel formation and function. The homologous OGR1 family genes which exist in the zebrafish genome were analyzed by this research as the first step to prove the above hypothesis. The result shows that the homologous genes encode the GPCRs which sense extracellular proton like the human OGR1 family does.
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（独）科学技術振興機構（JST）A-STEP（検索タイプ） 「炎症性疾患治療の新しい分子標的としてのプロトン感知性受容体に対するアンタゴニストの開発」
2010.4 - 2011.3
Grant type：Competitive
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東京医科歯科大学「難治疾患共同研拠点」共同研究 「小型魚類を用いた心・血管系難治疾患解明に関する研究」研究代表者
2010.4 - 2011.3
Grant type：Competitive
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Role of the G-protein-coupled receptors that sense an extracellular pH in a bone and a joint function
Grant number：21591157 2009 - 2011
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
TOMURA Hideaki
Grant amount：\4550000 （ Direct Cost: \3500000 、 Indirect Cost：\1050000 ）
Extracellular acidification has great influence on a bone and a joint function. Extracellular acidification is occurred at the inflammation parts of arthritis and rheumatism and could have influence on the progression of these diseases. The inflammation responses of macrophages play an important role in the progression of these diseases. In this research, we showed that the G-protein-coupled receptors, which sense an extracellular pH, participate in the inflammation responses of macrophages. The result obtained in this research offers a new knowledge to understand the molecular mechanisms of the progression of these diseases.
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プロトンとリゾ脂質をセンスするG蛋白共役型受容体の情報変換機構と生体機能
Grant number：21026004 2009 - 2010
日本学術振興会 科学研究費助成事業 特定領域研究
戸村 秀明
Grant amount：\5800000 （ Direct Cost: \5800000 ）
細胞外pHの低下は、周辺の組織や細胞の機能を変化させるが、そのメカニズムの詳細は不明である。OGR1、GPR4、TDGA8、G2Aは細胞外プロトンを感知するユニークなGPCR群であることが我々のものを含め、報告されている(OGR1ファミリー)。我々は細胞外pHの低下に伴う細胞応答のモーダルシフトに、このファミリーが関与するものと考えている。本年は、1.ヒトGPR4の変異体を作成することにより、多様なシグナル系に情報を伝達するGPR4の活性化機構を調べた。GPR4を過剰発現させると、細胞外のpH変化に伴い、cAMP産生(Gs)、SREプロモーターの活性化(G13)、イノシトールリン酸の蓄積(Gq)がおこる。そこで本年度は、各々のシグナル系の活性化につながるGPR4内の細胞外に存在する8個のヒスチジンをそれぞれフェニルアラニンに置換した変異体を用い、各シグナル系を活性化する共通の3個のヒスチジンを同定した。2.ヒト血管平滑筋細胞におけるプロトン感知性GPCRとLPA間のクロストークの解析を行った。ヒト大動脈血管平滑筋細胞では細胞外pH低下に伴い、COX-2の発現上昇と、PGI2の産生増加が観察される。また、LPAが単独ではPGI2の産生をほとんど惹起しないが、pHの低下に伴う,PGI2の産生を大幅に増強するモーダルシフトを示す。本年度はこのモーダルシフトに関与する受容体を同定した(OGR1とLPA1)。またこのLPA作用はpH低下に伴うCOX-2発現以外にもMKP1(MAPK phosphatasel)など、他の遺伝子発現においても観察されることが明らかになった。3.プロトン感知性GPCR欠損マウスの関節、骨組織骨関連細胞の機能解析は継続する予定である。
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リゾホスファチジン酸の癌細胞遊走・浸潤応答に対する抑制系を標的とした癌治療戦略
Grant number：20015008 2008 - 2009
日本学術振興会 科学研究費助成事業 特定領域研究
岡島 史和, 戸村 秀明, 佐藤 幸市
Grant amount：\11000000 （ Direct Cost: \11000000 ）
リゾホスファチジン酸(LPA)は極めて簡単な構造の脂質性分子であるが、癌細胞の増殖、運動の重要な制御因子である。我々は15万種の化合物からLPA受容体アンタゴニスト(Ki16425)の開発に成功し、このLPAアンタゴニストが浸潤能の高い膵臓癌細胞、グリオーマの遊走、浸潤活性を著明に抑制することを見いだしている。我々はまた、受容体アンタゴニスト以外にもLPA1受容体を介した癌細胞の遊走、浸潤応答に対する抑制性シグナルを探索し、β-アドレナン受容体/cAMP系がLPA1受容体シグナルを著明に抑制することを見いだした。そこで、本研究ではLPA1受容体に対して抑制的に作用するKi16425が実際にインビボでも癌治療に有効であるかどうか、また、LPA1受容体に対するβ-アドレナン受容体/cAMP系の抑制機構の詳細を解析した。(1)膵臓癌細胞YAPC-PDをヌードマウス腹腔内に投与すると3～4週間後に腹膜播種が観察される。LPA1アンタゴニスト(Ki16425)を経口投与し、生存状態と腹膜播種、固形腫瘍形成の程度を測定したところ、Ki16425を投与すると生存が若干延びること、また、興味あることに肝臓への浸潤(あるいは転移)が明らかに抑制されることを観察した。(2)グリオーマにおいてβ-アドレナリン/cAMPはLPAによる遊走、浸潤を抑制する。そのメカニズムを解析した。PTEN欠損のグリオーマではβ-アドレナリンによつ抑制作用が観察されないことから、β-アドレナリン作用にはPTENの関与が示唆された。詳細な解析の結果、cAMP/Epac/Rap1を活性化し、PTENが活性化され、PI3キナーゼ依存性のRac1の活性低下、細胞遊走抑制を引き起こしていると推定された。
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Role of the G-protein-coupled receptors that sense an extracellular pH-stress in arteriosclerotic functions of vascular cells
Grant number：19591034 2007 - 2008
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
TOMURA Hideaki
Grant amount：\4550000 （ Direct Cost: \3500000 、 Indirect Cost：\1050000 ）
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ライフサイエンス振興財団 「プロトンと脂質性シグナル分子をセンスするG蛋白連関型受容体の情報変換機構」
2006.4 - 2007.3
Grant type：Competitive
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がん細胞の浸潤・転移に対するリゾ脂質性シグナル分子受容体標的薬剤の治療効果
Grant number：18015007 2006 - 2007
日本学術振興会 科学研究費助成事業 特定領域研究
岡島 史和, 戸村 秀明, 佐藤 幸市
Grant amount：\10600000 （ Direct Cost: \10600000 ）
リゾ脂質性分子であるリゾホスファチジン酸(LPA)は癌細胞運動を強力に促進する。一方、スフィンゴシン1-リン酸(S1P)はLPAの細胞遊走活性を抑制する。また、β-アドレナリンアゴニストもLPA応答を抑制することを見いだした。本研究ではこれらの新しいLPA作用に対する抑制シグナル解析、さらに、我々の開発したLPA受容体アンタゴニストKi16425のインビボにおける作用解析を行った。その結果、インビトロ:(1)グリオーマ細胞においてS1PはS1P2受容体を介してLPAによる細胞遊走、浸潤を抑制する。S1P2受容体を介した抑制作用に関し特にRhoを介したRac経路に対する効果について解析した結果、LPAはRhoAを活性化しないが、S1P刺激はRhoAを活性化することが確認された。(2)また、ドミナントネガチブRhoA、G_<12/13>を介したシグナルを遮断するp115RhoGEFのRGS蛋白の過剰発現実験などから、S1P2受容体はG_<12/13>/RhoAを介してRacを抑制していることが示唆された。(3)複数のグリオーマ細胞でPTENの発現とS1Pの遊走抑制応答を解析したところ、PTENを発現しないU87MG、1321N1 astrocytomaでもS1Pによる著明な抑制が確認された。従って、最近報告されたS1P2作用にPTENが必須であるということはグリオーマに関してはあてはまらないと考えられた。(4)β-アゴニストもRacの抑制を伴い細胞遊走を抑制するが、この作用にはRhoAではなくcAMP/Rapの関与が示唆された。現在、詳細な解析をすすめている。これに関連してcAMPホスホジエステラーゼ阻害薬であるシロスタゾールも遊走を抑制した。インビボ:(5)膵臓がん細胞YAPC-PDをヌードマウス腹腔内に投与すると3〜4週間後に腹膜播種が観察される。Ki16425を投与すると生存が若干延びること、また、興味あることに肝臓への浸潤(あるいは転移)が明らかに抑制されることを観察している。しかし、生存には劇的な変化がないことからさらに実験条件を検討したい。今後、LPA受容体アンタゴニストに加え、S1P2受容体アゴニスト、cAMP関連薬のグリオーマ治療へ応用が期待される。
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Role of lipoprotein-associated lysophospholipids in cellular activities of vascular smooth muscle cells
Grant number：17590914 2005 - 2006
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
TOMURA Hideaki, OKAJIMA Fumikazu
Grant amount：\3500000 （ Direct Cost: \3500000 ）
Low-density lipoprotein (LDL) and provides cholesterol to cells, while high-density lipoprotein (HDL) removes excess cholesterol from artery walls. On the other hand, which molecule in the lipoprotein plays the role is not understood still well, although actions other than the cholesterol metabolism are known to the lipoprotein. Lipoproteins carry a variety of bioactive substances. We showed sphingosine 1-phosphate (S1P) and lysophosphatidic acid (LPA) were present in the lipoproteins. We also showed that LPA stimulates migratory response and S1P inhibits the response of vascular smooth muscle cells (VSMCs). These actions mimicked the LDL and HDL actions. Since migration of VSMCs is a hallmark of the pathogenesis of atherosclerosis, we set up the hypothesis that LPA in the lipoprotein took part in the atherosclerosis promotion and S1P in the lipoprotein in the anti-atherosclerosis action. In fact, the LDL-induced migration of coronary artery smooth muscle cells (CASMCs) was markedly inhibited by the suppression of LPA1 receptor-activity. On the contrary, HDL-induced inhibition of LPA- and PDGF-induced migration was suppressed by the S1P2-receptor-activity. We measured the amount of S1P in LDL and HDL. The content of S1P is about 4-fold higher in HDL than in LDL, which supports the hypothesis. In addition, degradation of LPA component of LDL or antagonism of LPA receptors allowed LDL to inhibit the PDGF-induced migration. The inhibitory effect of LDL was suppressed by the inhibition of S1P2-receptor-activity. In conclusion, LPA/LPA1 receptors and S1P/S1P2 receptors mediate stimulatory and inhibitory migration response to LDL and HDL, respectively. A balance of not only the content of LPA and S1P in lipoproteins but also the signaling activity between LPA1 and S1P2 receptors may be crucial to determine whether the lipoprotein is a positive or negative regulator of CASMC migration.
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膵臓癌の浸潤、転移に対するリゾホスファチジン酸アンタゴニストの治療効果
Grant number：16023215 2004
日本学術振興会 科学研究費助成事業 特定領域研究
岡島 史和, 戸村 秀明, 太田 英男
Grant amount：\4200000 （ Direct Cost: \4200000 ）
生理活性リゾリン脂質であるリゾホスファチジン酸(LPA)はG蛋白連関受容体リガンドとして機能する。LPA受容体として、現在までEDG-2/LPA1,EDG-4/LPA4,EDG-7/LPA3,GPR23/LPA4の4種のG蛋白連関受容体が同定されている。生体に広く分布し細胞運動、接着、増殖、生存、アポトーシスなど細胞の基本的な生命活動を制御していると考えられている。我々はこの中で、LPA1、LPA3に特異性を示すLPA受容体アンタゴニストKi16425を開発した(Ohta, H. et al Mol.Pharmacol.2003)。本研究では、膵臓癌患者腹水中の癌細胞運動亢進物質がLPAである可能性を検証し、このLPA作用の受容体サブタイプ同定、さらに、インビトロでの細胞増殖、浸潤などに対する新規LPAアンタゴニスト効果を調べ、LPAアンタゴニストの抗癌剤としての有用性を解析した(Yamada, T. et al. JBC 2004)。その結果、(1)9名の膵臓がん患者腹水中に血中濃度より10倍以上高濃度のLPAを検出した。(2)ボイデンチャンバー法により細胞遊走活性を測定すると、膵臓癌細胞(YAPC-PD、PK-1、PK-9,、Panc-1、BxPC-3、CFPAC-1、HPAC)はLPA、膵臓癌患者腹水に応答して細胞遊走を引起すが、この作用はLPA受容体アンタゴニストKi16425処理により、著明に抑制された。また、この作用はLPA1受容体特異的siRNAでも著明に抑制され、この細胞遊走作用はLPA1を介していると推定された。(3)同様にトランスウエルを用いた浸潤活性(マトリゲルコート膜の透過能)を測定したところ、Ki16425はLPA、膵臓癌患者腹水による浸潤活性を著明に抑制した。このように、癌性腹水中の癌細胞運動亢進物質としてLPAを同定した。LPA受容体アンタゴニストKi16425、LPA1受容体特異的siRNAは少なくともインビトロにおける膵臓癌細胞の運動制御に有効であると結論された。
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Regulation of distribution of extracellular Edg receptor family ligands and their physiological roles
Grant number：15370051 2003 - 2005
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
OKAJIMA Fumikazu, TOMURA Hideaki, SATO Koichi, TAMOTO Koichi
Grant amount：\15100000 （ Direct Cost: \15100000 ）
We examined the regulation of distribution of extracellular sphingosine 1-phosphate (S1P) and lysophosphatidic acid (LPA), and their physiological roles. (1) S1P as a mediator of lipoprotein actions in vascular cells : We showed a good correlation between HDL-S1P and HDL-cholesterol. In order to identify the receptor subtypes involved in HDL and S1P actions in vascular endothelial cells, we used antis enseoligonucleotides or siRNA specific S1P receptor subtypes and demonstrated that cell survival is mainly mediated by S1P1, cell migration is by both S1P1 and S1P3, and inhibition of TNF-α-induced adhesion molecule expression is by mainly S1P1. In vascular smooth muscle cells, it was shown that S1P2 receptor mediates cAMP accumulation and inhibition of cell migration. These results suggest that S1P receptors are useful therapeutic targets for vascular diseases. (2) Characterization of an LPA receptor antagonist and its application : We characterized Ki16425 as an LPA receptor antagonist and showed that this drug is effective for inhibiting motility of cancer cells such as pancreatic cancer cells and glioma cells. (3) Role of lipid mediator in central nervous system : We identified autotaxin, a lysophospholipase D, as a neurite retraction factor in cerebrospinal fluid. (4) A novel function of lysolipid receptors : We demonstrated that TDAG8, which has been shown to be a receptor for lipid molecule psychosine, senses extracellular proton or pH, resulting in activation of adenylyl cyclase. We also demonstrated by using siRNA techniques that extracellular acidic pH induces prostaglandin production and cAMP accumulation through OGR1, one of GPCRs with a similar primary structure to TDAG8, in human vascular SMC. Thus, OGR1 family GPCRs are functional receptors for sensing extracellular pH.
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武田科学振興財団 「肝臓におけるスフィンゴシン 1-リン酸応答遺伝子群の網羅的解析」
2002.4 - 2003.3
Grant type：Competitive
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参与分子の包括的解析による膵島内分泌小胞の特性決定機構の解明
Grant number：14657261 2002 - 2003
日本学術振興会 科学研究費助成事業 萌芽研究
武田 純, 正 公枝, 戸村 秀明
Grant amount：\3200000 （ Direct Cost: \3200000 ）
膵腫瘍由来のAR42J細胞は多分化能を有し、アクチビンとベータセルリン処理でインスリン産生細胞に分化する。申請者らは、分化過程で特異的に出現する無機リン輸送担体(DNPI)を発見したが、その後、DNPIは膵α細胞の分泌顆粒に存在しグルタミン酸シグナルに重要な膜蛋白であることが明らかにされた。本研究では、分泌顆粒の特性、小胞との類似点と相違点を生じる機構にDNPIがどのように作用するかを解析する。当該年度はDNPI遺伝子発現の組織特異性を中心に解析した。
先ず前年度に着手したマウス膵島cDNAマイクロアレイを完成し(近く商品化の予定である)、以下のTGマウスの解析に供した。8,108個の重複しないクローンを含むメンブレンアレイであり、搭載cDNAの約60%は全長である。
昨年度に、インスリンのプロモーターを用いてDNPI TGマウスを作成し、組織特異性の決定への関与を解析した。ヘテロ接合では膵島形成、耐糖能、インスリン分泌、グルカゴン分泌は正常であったので、ストレインを統一させたホモ接合を作成した。DNPIはα細胞と同様に成熟β細胞においても分泌顆粒に認められたので、共通のソーティング機構が存在することが明らかとなった。同マウスに軽度の耐糖能障害が認められたので、その機序を解明するためにマイクロアレイ解析を行なっている。また同時に、ヒトDNPI遺伝子のプロモーター解析を、deletion studyにより行なっている。α細胞株とβ細胞株における制御機構の差異の検討を行ない、現時点での成績では、HNF転写因子群の複合が特異性の規定に関与することが示唆されている。 -
Effect of an anti-atherogenic mediator, sphingosine 1-phosphate on lipid Metabolism
Grant number：14571085 2002 - 2003
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
TOMURA Hideaki, OKAJIMA Fumikazu, TAKEDA Jun
Grant amount：\4000000 （ Direct Cost: \4000000 ）
We assumed that sphingosine 1-phosphate (S1P) in the lipoprotein could be a modifier of lipid metabolism. In this study, using hepatic cells, (1) we selected the new S1P responsive gene and (2) we also try to find a S1P responsive region on the gene of hepatocyte nuclear factor (HNF) 4a, HNF1a and small hetrodimer partner (SHP). These three genes are thought to play important roles on lipid metabolism and reported to respond to S1P.
(1)Select a candidate gene responsive to S1P -Using DNA microarrey technique, we selected some genes of which expressions were decreased by S1P. At this time, we used RNA samples from HpG2 cells for the DNA microarrey analysis, since we can not prepare good primary cultured hepatocytes from mouse at this time. Then, we tried to confirm the expressions of these candidates using a real time PCR technique (TaqMan system), however, we failed to obtain the reproduced results. So we next selected some candidates by searching published papers. We examined the gene expressions or the candidates that we obtained from the searching, using TaqMan system. Using this approach, we found the new S1P responsive gene that is neuron-derived orphan receptor-1 (NOR-1). We also confirmed NOR-1 is the S1P responsive gene in mouse primary cultured hepatocytes.
(2)HNF4a, HNF1a and SHP gene analysis-We could not obtain any results that these genes are responded to S1P as reported earlier. -
鈴木謙三記念医科学応用研究財団 「網膜遺伝子の網羅的収集を基盤とした糖尿病性網膜症の研究資源の開発」
2001.4 - 2002.3
Grant type：Competitive
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Analysis of inslin secretion insufficiency in type 2 diabetes due to calpain 10 dysfunction
Grant number：13470223 2001 - 2003
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
HORIKAWA Yukio, TAKEDA Jun
Grant amount：\13500000 （ Direct Cost: \13500000 ）
As the main cause of type 2 diabetes in Japanese is the decrease in insulin secretion, this study was focused on the function of calpain-10 in pancreatic β cells, and was aimed at solving the mechanism of how calpain-10 abnormality induces decreased insulin secretion.
1.Clinical and metabolic analyses of two populations of completely different genetic background revealed that calpain-10 influences both secretion and action of insulin. Furthermore, by statistically analyzing variations of calpain-10 gene in multiple populations, we have shown that this gene had been naturally selected and suggested that it might be a thrifty gene. Identification of the mutation P200T of this gene which is specific in Japanese revealed the importance of investigating rare alleles when considering the genetic heterogeneity among different populations.
2.As calpain-10 is a processing protein expressed in multiple tissues, it is considered that several target substrates or calpain-10 associated molecules might cooperate with calpain-10 in the process of inducing type 2 diabetes.
Therefore, we planned to obtain as many of these molecules as possible and are now working on it with our collaborators using BIA‥MS/MS. In order to investigate the function of calpain-10 in vivo, we succeeded in generating transgenic mice that express approximately 40 to 100 times as much calpain-10 in pancreatic β cells as wild strains. We have also generated calpain-10 knock-out mice, and using islets isolated from these mice have shown that calpain-10 plays a part in fat-induced apoptosis via RyR2, suggesting the possibility of it's involvement in the exhaustion of pancreatic β cells. -
Establishment of iSNP database and its application to genetic study of type 2 diabetes mellitus.
Grant number：12357006 2000 - 2002
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
TAKEDA Jun, HORIKAWA Yukio
Grant amount：\43610000 （ Direct Cost: \39500000 、 Indirect Cost：\4110000 ）
In order to understand the pathogenesis of type 2 diabetes, it is important to understand the expression profile of the mRNAs in pancreatic islets. In the present study, we have identified a large number of non-redundant cDNAs, considerably increasing the catalog of genes expressed in human endocrine pancreas. The partial sequences (expressed sequence tags, ESTs) of 〜22,000 clones randomly selected from a cDNA library of human pancreatic islet tumors were determined and compared with those deposited in the public databases. Clustering analysis of 21,267 ESTs obtained by 3'-end sequencing of cDNA inserts generated 6,157 non-redundant sequences comprising 2,323 groups and 3,834 singletons. Nucleotide and peptide database searches using the 3'- and 5'-ESTs, respectively, show that 3,103 and 58 of these ESTs represent known human sequences or human homologs of genes identified in other species and new members of structurally related families, respectively. The sequences also were compared with the public EST databases (dbEST and EPConDB) including ESTs from pancreatic islet, insulinoma, and fetal pancreas. As the result, 3,384 genes, including 587 unique to the islets, are newly found to be expressed in human pancreatic islets. These sequences were classified on the basis of the putative protein functions encoded, and were assigned to the respective chromosome by genome database analysis. In addition, multiple intron or intragenic SNPs (iSNPs) were identified in each of the genes unique to pancreatic islets. The larger collection of human pancreatic islet-related ESTs and iSNP genetic markers should provide a better genome source for molecular studies of tissue-specific functions of endocrine pancreas as well as for genetic studies of diabetes mellitus.
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Dominant negative effects of HNF-1β mutation on the development of MODYS in transgenic mouse models
Grant number：12671099 2000 - 2001
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
TOMURA Hideaki, SHO Kimie, TAKEDA Jun
Grant amount：\3500000 （ Direct Cost: \3500000 ）
Hepatocyte nuclear factor-1α (HNF-1α) and HNF-1β are transcriptional activator proteins and belong to the same homeoprotein family. The mutations of these genes are responsible for maturity onset diabetes of the young 3 (MODY3) and MODY5, respectively. HNF-1α and HNF-1β can form homo- or hetro-dimer and bind to the same target DNA sequences in vitro. On the other hand, a decrease of HNF-1α expression in mouse caused glucose intolerance but a decrease of HNF-1β expression in mouse did not. So, we hypothesize that the dominant negative effect of HNF-1β but not HNF-1α mutation is crucial for development of MODY. In this study, we aim to make a transgenic mouse that over-expresses a dominant-negative HNF-1β mutant protein and try to elucidate the mechanism for the develomnent of MODY5. In the term of this project, we made some vectors by which the dominant-negative HNF-1β mutant protein could be expressed and injected these vectors to some fertilized mouse eggs. Unfortunately, however, we can not get any positive transgenic mouse until now. The reason is that the vectors would not be suitable for the expression in mouse, or that the expression of the mutant protein would have some toxic effects on the development of mouse embryo. Now we are checking about these possibilities. In relation to the vector, we recently succeed to make a transgenic mouse that over-expresses a kind of amino acid transporter in β cell specifically. So we plan to change the mutant HNF-1β cDNA to this vector which we used for the injection to express the amino acid transporter.
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膵ラ氏島ESTのSNPsカタログ化-ハプロタイプ構築による糖尿病の連鎖不平等マッピングを目指して-
Grant number：12024203 2000
日本学術振興会 科学研究費助成事業 特定領域研究(A)
井ノ上 逸朗, 戸村 秀明
Grant amount：\3000000 （ Direct Cost: \3000000 ）
この数年で、ゲノム全域での連鎖解析により、さまざまなCommon Diseaseの責任遺伝子座が相次いでマッピングされてきている。しかしながら責任遺伝子同定まではまだまだ遠い道のりである。糖尿病において、NIDDM1の存在が最近報告されたのみである。またNIDDM1は日本人の糖尿病には寄与していないので、人種差もあり今後の研究が求められる。おそらく遺伝要因の弱さがすべての解析段階で邪魔をしているのであろう。本研究では罹患同胞対連鎖解析によりマッピングされた染色体領域(20センチモルガン)からの遺伝子座の限局化法(数センチモルガン)を独自に開発し、Common Diseaseの感受性遺伝子への直接的なアプローチの手立てとする。限局化の目的にSNPを組み合わせたハプロタイプ解析による連鎖不平衡マッピングが期待されている。しかしながらSNPが開発途上であるので、現時点でSNPをもちいたマッピング法には限界がある。一方、ヒトゲノム計画により、ゲノムの塩基配列は簡単に得ることができるようになった。塩基配列からマイクロサテライトがマーカーとして同定できる。今回、マイクロサテライトによる患者・対照関連解析をおこない、疾患遺伝子へのアプローチを試みた。この方法はゲノム配列情報があれば、候補遺伝子に頼らず系統的にマッピングできる方法である。さらにはSNPとの組み合わせでさらに確実かつ詳細なマッピングが可能となり、原因遺伝子の同定、ポジショナルクローニングも現実のものとなるであろう。ゲノム情報が蓄積されるに伴い加速度的に解析速度が増し、今後の疾患遺伝子解析法の主流となる可能性が期待される。本研究では糖尿病について、候補遺伝子でのSNP解析による遺伝子座のマッピングをおこなった。
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Analysis of HNF-related genes responsible for the development of type 2 diabetes in Japanese
Grant number：11470229 1999 - 2001
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
TAKEDA Jun, TOMURA Hideaki, HORIKAWA Yukio
Grant amount：\13300000 （ Direct Cost: \13300000 ）
Mutations in genes encoding HNF transcription factors are associated with MODY, a monogenic form of early-onset diabetes mellitus. The ability of the orphan receptor SHP to modulate the transcriptional activity of HNF-4α (MODY1), suggested SHP as a candidate MODY gene. We screened 173 unrelated Japanese subjects with early-onset diabetes for mutations in this gene and found five different mutations in six subjects, all present in the heterozygous state. Interestingly, all of the subjects with the mutations were mildly or moderately obese at onset of diabetes, and analysis of the lineages of these individuals indicated that the SHP mutations were associated with obesity rather than with MODY. Functional studies of the mutant proteins show that the mutations result in the loss of SHP activity. These results suggest that genetic variation in the SHP gene contributes to increased body weight.
To clarify the possible interplay between the SHP mutations and other diabetogenic factors, diabetic probands with the SHP mutations were re-screened for mutations in the MODY genes, and one MODY3 mutation was identified in one subject. Although MODY3 is characterized primarily by β-cell dysfunction, obesity and insulin resistance were observed in this subject, suggesting that the SHP mutation modifies the phenotype. As type 2 diabetes in Japanese also is due primarily to β-cell dysfunction, SHP mutations might influence susceptibility in people at risk. Accordingly, the prevalence of SHP mutations in adult-onset type 2 diabetes in Japanese was evaluated. Direct sequencing of the gene in 274 diabetic and 305 non-diabetic subjects was performed. Mutations with reduced activity were found in nine (3.3 %) and one (0.3 %) subjects in the diabetic and control groups, respectively. The frequency difference between the two groups was statistically significant (p=0.0088), suggesting that SHP mutations associated with mild obesity increase susceptibility to type 2 diabetes in later life in Japanese. -
Molecular Cloning and Signaling Mechanisms of G Protein-Coupled Receptors for Sphingosine 1-Phoshate
Grant number：10672085 1998 - 1999
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
TOMURA Hideaki, SHO Kimie, OKAJIMA Fumikazu, TAKEDA Jun
Grant amount：\3300000 （ Direct Cost: \3300000 ）
By this research project for two years, we found some new things as follows.
1. Molecular cloning of sphingosine 1-phospahte (S1P) receptor- It has been reported that the endothelial differentiation gene-1 (Edg-1), Edg-3, Edg-5 were the S1P receptors. On the other hand, we obtained some evidences that some cellular responses elicited by S1P might not be mediated by these receptors. So we tried to identify another S1P receptor and found that Edg-6, which was recently identified as an orphan G-protein-coupled receptor, was the another S1P receptor.
2. Signaling Mechanisms of the S1P receptors- To evaluate and compare the intrinsic activity of the each S1P receptor subtypes in the regulation of multiple signaling pathways, we prepared the Chinese hamster ovary (CHO) cell lines that permanently express the respective S1P receptor subtype to a comparative level. Using these cell lines, we found these things as follows. (1) There was no significant difference in the expressing numbers of the S1P receptors and their affinities to S1P. (2) S1P selectively regulated multiple signaling pathways according to the receptor subtype. For example, the rank order of their intrinsic activity of S1P receptor subtype was Edg-3>Edg-5>Edg-1>Edg-6 to induce activation of PLC/Ca ィイD12+ィエD1 system. On the other hand, as for cell migration activity, Edg-3 and Edg-1 were equally potent, but Edg-5 and Edg-6 were ineffective. -
キリンビール株式会社（共同研究） 「Lysophosphatidic関連受容体作動薬に関する研究」
1997.4 - 1998.3
Grant type：Competitive
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1次および2次情報伝達物質としてのスフィンゴシン1ーリン酸の産生と放出の制御機序
Grant number：08877020 1996
日本学術振興会 科学研究費助成事業 萌芽的研究
岡島 史和, 正 公枝, 戸村 秀明
Grant amount：\2000000 （ Direct Cost: \2000000 ）
スフィンゴシン1ーリン酸(S1P)は最近PDGF,IgEなどの細胞内2次情報伝達物質として機能していることが報告されている。また、最近我々はこのS1Pを各種無傷細胞(ERTL-5甲状腺細胞、ラット肝細胞、HL-60白血病細胞、N1E115、1321アストロサイトマなどの神経系細胞、3T3線維芽細胞など)に作用させるとおそらく細胞膜受容体を介しホルモンなどのような1次情報伝達物質として様々な応答を発揮することを見い出した。このようにS1Pは1次および2次情報伝達物質の機能を兼ね備えたユニークな新規情報伝達物質である。そこで本研究ではS1Pの生成酵素であるスフィンゴシンキナーゼの活性調節とS1Pの細胞外への放出の機構に関して検討した。無傷細胞に標識スフィンゴシンを作用させ生成する標識スフィンゴシン1ーリン酸をYLCにより分取しその活性をスフィンゴシンキナーゼ活性とした。その結果、上記の調べた全ての細胞で程度の差はあるが活性が検出できた。このようにスフィンゴシンキナーゼは広く各種細胞に発現していることが確認された。種々の薬剤で処理し本酵素の活性変化を観察したところホルボールエステルで活性化がおこることが確認できた。しかし、上記細胞で細胞内S1Pが検出できる条件下でも細胞外にはS1Pが検出できない。このようにS1Pを細胞外に放出する機構に関しては今後さらに検討の必要性がある。
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Activation of phospholipase C/Ca^<2+> system in thyroid cells and its physiological and pathological roles.
Grant number：07457217 1995 - 1996
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
OKAJIMA Fumikazu, SHO Kimie, TOMURA Hideaki, KONDO Toshihiko
Grant amount：\6500000 （ Direct Cost: \6500000 ）
We have recently found that adenosine inhibits TSH-induced activation of adenylyl cyclase/cAMP system and enhances TSH-induced activation of phospholipase C/Ca^<2+> system in rat thyroid cells. In thyroid cells, in addition to norepinephrine, acetylcholine and ATP,lysosphingolipids such as sphingosine 1-phosphate (SlP) and sphingosylsphosphorylcholine (SPC) has also been suggested to be a potent Ca^<2+> mobilizer. In this study, we planned to clarify the roles of phospholipase C/Ca^<2+> system in thyroid cells. We obtained the following novel findings. (1) In human thyroid cells as well, it was demonstrated that phospholipase C/Ca^<2+> system was regulated through the cross-talk of TSH and adenosine. (2) To clarify the cross-talk mechanism by which TSH and adenosine regulate phospholipase C activity, we used in vivo Cos-7 cell reconstitution system, in which cDNAs encoding receptors, each wild type G-protein subunit and mutant subunit. We found that adenosine-induced modification of two TSH-induced responses were mediated by a single type of Gi protein, Gi2 or Gi3 ; alpha subunit mediates inhibition of AC and betagamma subunits activation of phospholipase C.(3) Grave's IgG in the presence of adenosine induced activation of phospholipase C/Ca^<2+> system, and hence it was suggested that the measurement of phospholipase C/Ca^<2+> system is applied for a novel diagnosis of Grave's disease. (4) SlP and SPC regulated phospholipase C/Ca^<2+> system, H_2O_2 generation, cell proliferation and so on in thyroid cells. Thus, these lipid mediators were suggested to be novel agonists in these cells.
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新規脂質性メデイエーターの性質を有するリゾフインゴミエリンの受容応答機構の解析
Grant number：07672342 1995
日本学術振興会 科学研究費助成事業 一般研究(C)
岡島 史和, 正 公枝, 戸村 秀明, 近藤 洋一
Grant amount：\1900000 （ Direct Cost: \1900000 ）
Nieman-Pick病患者組織中ではスフインゴミエリナーゼ欠損のためリゾスフインゴミエリン(スフインゴシルホスホリルコリン;SPC)が蓄積している。このSPCはプロテインキナーゼCを阻害し、細胞内Ca^<2+>プールからCa^<2+>を動員し、細胞内ではセコンドメッセンジャーの様に機能すると考えられていた。我々は今回、SPCを無傷HL60白血病細胞に作用させると確かにCa^<2+>動員が観察されるがこのCa^<2+>動員は(1)百日咳毒素(PTX)感受性であること、(2)ホスホリパーゼC (PLC)の阻害薬であるU73122で完全に抑制されること、また(3)実際にイノシトールリン酸の蓄積が観察されることを見い出した。すなわちSPCはHL60白血病細胞において、G蛋白活性化→PLC活性化→イノシトールリン酸産生を経てCa^<2+>を動員していることを明らかにした。また細胞を好中球に分化させるとGi2, Gi3の増加を反映してG蛋白を介したPLC-Ca^<2+>系活性化は増強するにもかかわらずSPCによる応答は逆に顕著に減弱することも見い出した。すなわちSPCはG蛋白を直接活性化するのではなくG蛋白より上流の作用点(おそらく受容体)に作用していることが示唆された。このようにSPCは細胞内でセコンドメッセンジャーの様に機能するだけではなく、ホルモン様物質として、特異的な細胞膜受容体を介し細胞の外からも作用し得ることが示唆された。
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プリン作動性シグナル(ATP、アデノシン)による細胞の増殖制御機構
Grant number：07680760 1995
日本学術振興会 科学研究費助成事業 一般研究(C)
正 公枝, 戸村 秀明, 岡島 史和, 近藤 洋一
Grant amount：\1900000 （ Direct Cost: \1900000 ）
我々は主として甲状腺細胞の機能調節に関連し、プリン誘導体特にATPとアデノシンの細胞機能調節作用と情報伝達系について報告してきた。ところがこれら因子の情報伝達系と細胞増殖制御の関係はほとんど知られていない。今回は培養細胞をモデル系として細胞の増殖制御機構のなかでのATPおよびアデノシンが細胞周期のどのフェイズに作用するのか検討を行った。培養甲状腺細胞(FRTL-5)を低血清、TSH無添加で培養し、G0期に同調後インスリン存在下でTSH, ATP, アデノシン等を添加した時に起こる細胞周期の分布変化をフローサイトメーターで解析し、DNAへの放射性チミヂンの取り込み、細胞数等の変化などと比較した。更にGタンパク質の関与を確認するため、百日咳毒素処理細胞においても同様の検討を行った。1) ATPは単独で細胞周期のG1期からS期への進行を促進し、放射性チミヂンの取り込みも増加するが、TSHによるG1期からS期への進行促進を阻害し、放射性チミヂンの取り込み促進も阻害した。2)アデノシンは単独では細胞周期のどのフェイズにも影響せず、放射性チミヂンの取り込みへの影響もなかったが、TSHによるそれぞれの促進作用を阻害した。3)百日咳毒素処理によって上記に示されたATP,アデノシンの各効果は抑制された。以上の結果により、アデノシン、ATPは共におそらくGiタンパク質を介しcAMP生成に対し抑制的に作用し、TSHの増殖作用を抑制することが証明された。更にATPの単独での増殖作用にはホスホリパーゼC-Ca^<2+>系を介する可能性とGiタンパク質の関与が示唆された。
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複数の受容体シグナル伝達系のクロストーク機構におけるG蛋白質サブユニットの役割
Grant number：07670101 1995
日本学術振興会 科学研究費助成事業 一般研究(C)
戸村 秀明, 正 公枝, 岡島 史和, 近藤 洋一
Grant amount：\1900000 （ Direct Cost: \1900000 ）
G蛋白質関連型受容体は細胞膜7回貫通部分を有し、三量体G蛋白質(αβγ)を介して種々のエフェクター系を刺激する。生体中では個々の受容体がG蛋白質を介しそれぞれ異なるエフェクターを制御するという並列的な制御の他に、複数の受容体系の共同作用によって一種類のエフェクター系を制御している場合(クロストーク)もしばしば観察される。我々は甲状腺細胞または甲状腺刺激ホルモン(TSH)受容体とアデノシン(A1)受容体を発現させたCOS7細胞にアデノシンを作用させると単独ではほとんどアデニル酸シクラーゼ(AC)系,ホスホリパーゼC(PLC)系活性を変化させないにもかかわらずTSHによるAC活性化を抑制し、逆にTSHによるPLC活性化を増強することを見出した。またこのアデノシン作用は百日咳菌毒素で遮断されることからGi/Goの関与が推定された。本研究では、これらの知見に基づき、A1受容体とTSH受容体とのクロストークにおける三量体G蛋白質の役割を解析した。結果は以下のとうりである。
1,A1受容体とTSH受容体を発現させたCOS7にさらにG蛋白質β1,γ2サブユニット遺伝子を導入し、βγサブユニットを過剰発現させたところ、TSHによるPLC活性化が顕著に増強された。すなわち、βγを過剰発現した細胞ではTSHのPLC活性化が増強しており、もはやアデノシンの増強作用は観察されない。2,A1受容体とTSH受容体を発現させたCOS7に恒常的に活性化されたGi2αQ205Lを導入した細胞ではTSHによるAC活性化が減弱しており、この場合もアデノシンがさらに抑制作用を発揮することはない。
以上の結果より、A1受容体刺激時に解離したβγが主にTSHのPLC活性化を増強し、一方、αがTSHのAC活性化を抑制することが示された。 -
Molecular mechanism and its pathophysiological significance of the cooperation between ATP or adenosine and TSH in thyroid cells
Grant number：04454553 1992 - 1994
Japan Society for the Promotion of Science Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)
KONDO Yoichi, SHO Kimie, TOMURA Hideaki, OKAZIMA Fumikazu, KONDO Yoichi
Grant amount：\6700000 （ Direct Cost: \6700000 ）
In the recent years, through experiments using recombinant TSH receptors, it has been shown that one kind of receptor molecule can activate both of the signal transduction systems, the cAMP system and the phospholipase (PLC) -Ca^<2+> system. On the other hand, we have found that adenosine (Ado) which is derived from ATP can change the flow of the information by affecting the effect of TSH as to enhancing the activation of PLC-Ca^<2+> system, and at thesame time inhibiting the activation of the cAMP system. In this study, such modulation mechanism of Ado on the effect of TSH has been analyzed by means of cellular and molecular biological methods. The results are as follows.
1) Proved that the TSH/Ado cooperation occurs inside one cell : By tracing the change of Ca^<2+> in a FRTL-5 thyroid cell using Digital Video Imaging, we showed that both TSH and Ado affect the same type of Ca^<2+> pools located at various regions inside one cell.
2) Discovery of a new target of the Ado-induced modulatin : When the cellular Ca^<2+> concentration was raised without using TSH,this increased Ca^<2+> activated PLA2.Ado enhanced this function of elevated Ca^<2+> as well. Therefore Ado can modulate themetabolic control system in two steps. One before the mobilization of Ca^<2+> and another after it.
3) Reconstruction of the TSH/Ado cooperation mechanism : We prepared a model cell by introducing AdoA_1 receptor cDNA together with either muscarinic M3 receptor cDNA or TSH receptor cDNA.The observed functions of the cells indicated that the enhancement of TSH reaction before and after the Ca^<2+> mobilizatios, and the inhibition of the activation of adenylate-cyclase by TSH,all occurs by kind of A_1 receptor.
4) The identihfication of a PLC subtype participating in the cooperation of TSH and Ado : Ado enhanced the TSH-induced activation of PLCBbeta subtype but did not betaFGF-induced activation of PLCgamma, suggesting that Ado effect is specific to the PLCbeta activation which the G protein participates in.
5) Ado enhances the hydrogen peroxide formation by TSH : TSH induces the formation of hydrogen peroxide in thyroid cells. This TSH effect is brought about through the Ca^<2+> signaling system, and PLA^2 participates in it as well. By enhancing the activations of PLC and A_2 in this signal transduction system, Ado enhances the hydrogen peroxide formation inducing effect of TSH. -
心房性ナトリウム利尿ペプチドーグアニル酸シクラ-ゼ活性のG蛋白質による制御
Grant number：02808032 1990
日本学術振興会 科学研究費助成事業 一般研究(C)
岡島 史和, 正 公枝, 戸村 秀明, 近藤 洋一
Grant amount：\1300000 （ Direct Cost: \1300000 ）
FRTLー5甲状腺細胞に心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)を作用させると著しいcGMPの生成が観察された。このANP応答はアデノシンなどのP_1プリン作動性アゴニストの添加で抑制される。種々のアデノシン誘導体、またP_1受容体アンタゴニストを用いた解析から、このアデノシンの抑制作用はA^1受容体を介していることが明らかにされた。細胞をあらかじめ百日咳毒素(IAP)で処理しておくと、ANPによるcGMP生成は変化せずにアデノシンの抑制作用が完全に消失した。このようにアデノシンのcGMP生成抑制系にはGiなどの百日咳毒素基質G蛋白質が関与していることが示唆された。また、このアデノシン作用はMRB22948などのcGMPホスホジエステラ-ゼ阻害剤存在下でも観察され、アデノシン受容体ーGi系はcGMP生成段階すなわちANP受容体ーグアニル酸シクラ-ゼ(最近、ANP受容体はグアニル酸シクラ-ゼドメインを同一分子中に有する単一蛋白質であることが明らかにされている)に対して抑制的に機能することが推定される。GiなどのIAP基質G蛋白質は当初アデニル酸シクラ-ゼ系の抑制性トランスデュ-サ-として同定されたが、その後、ホスホリパ-ゼC、A_2、各種チャンネルなどのエフェクタ-系に対するトランスデュ-サ-機能を有していることが明らかにされている。今回の知見からGiで制御をうけるエフェクタ-分子としてANP受容体ーグアニル酸シクラ-ゼが新たに含まれることが示唆された。
Social Activities
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明治大学高大連携プログラム分担
2012.11
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群馬大学地域連携推進室委員
2005.4 - 2011.3
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群馬大学理科体験教室・ちびっこ大学WGメンバー
2005.4 - 2009.3
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